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【药学】江西中医药大学万阳课题组JACS：双1,4-消除反应介导的可逆环化修饰用于选择性递送多肽药物

时间：2022-12-26 来源：浏览：

【药学】江西中医药大学万阳课题组JACS：双1,4-消除反应介导的可逆环化修饰用于选择性递送多肽药物

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多肽药物是一类生物活性受二级结构密切影响的药物分子。由于其活性显著、靶点丰富、生物安全性较高等众多优点，近年来备受医药领域的青睐。然而，多肽类药物的临床运用普遍受到代谢稳定性差、清除速率快、细胞膜穿透能力不足等缺点的限制。此外，部分活性多肽分子（如抗菌肽、穿膜肽）还存在细胞选择性差等缺点。

订书肽是近年来广受关注的一种多肽修饰新技术（ Chem. Rev . 2020 , 120 , 10079–10144）。在适当位点（如 i,i +4; i,i +7）进行桥连环化可以有效提高多肽分子的构象与代谢稳定性。然而，在很多情况下桥连环化也可能对多肽构象产生不利影响，使其生物活性降低甚至丧失。在这种背景下，对多肽进行可逆环化不失为一种可行的策略：既保有环化修饰赋予的多肽代谢稳定性提升，又可在靶点部位释放活性多肽。现有报道的可逆环化策略大多通过形成双二硫键（ Angew. Chem. Int. Ed . 2015 , 54 , 5874–5878; Angew. Chem. Int. Ed . 2017 , 56 , 1525–1529）或双硫鎓离子（ Chem. Sci. 2018 , 9 , 3227–3232）等方式来构建可逆环肽。目标环肽可在肿瘤细胞内高水平硫醇类作用下重新裂解，释放活性链肽（图1A）。然而，现有的策略并不适用于众多作用于细胞膜或膜蛋白的多肽药物，也不能对疾病部位其它生物标志物选择性响应，限制了可逆环化概念的运用前景。为解决这一问题， 江西中医药大学 的万阳课题组创新性地发展了一种 基于双1,4-消除反应的可逆环化策略 （图1B）， 并成功将其用于选择性递送多肽类蛋白抑制剂与抗菌肽。 在该设计中，触发连接子上的响应基团即可自发引起两次1,4-消除反应，释放活性链肽。

图1. 双1,4-消除反应介导的多肽可逆环化及其裂解机理

为了体现该方法的普适性，作者设计合成了两个分别对硫醇和 H ₂ O ₂ 响应的连接子 1 和 2 。通过选用不同氨基酸序列和长度的模型肽，成功建立了多肽可逆环化的方法学。在此基础上，作者以赖氨酸特异性脱甲基酶 1 （LSD1）多肽抑制剂为模板，通过连接子 1 对其进行环化修饰，获得数个环化类似物（图2A）。研究发现，和链肽相比，环肽对LSD1的抑制作用均有不同程度的降低（图2B），但却具有更强的对4T1细胞的杀伤效果（图2C）。这一实验结果充分说明环肽相较于链肽具有更强的穿膜能力且能在肿瘤细胞内高表达硫醇作用下释放活性链肽。

图2. 可逆环化策略用于递送肽类蛋白酶抑制剂

在成功用于递送胞内活性多肽的基础上，作者又尝试将其用于动态修饰靶向细胞膜的抗菌肽。以天然螺旋抗菌肽Temporin L为模板，作者通过连接子 2 合成两个具有不同环大小的可逆环肽（图3A）。与天然链肽相比，环肽几乎被完全消除了溶血与细胞毒性（图3B）。圆二色谱分析表明，相较于螺旋链肽，环肽的螺旋性被极大地削弱，这也是促使其毒副作用降低的主要原因（图3C）。在 H ₂ O ₂ （模拟细菌感染微环境）作用下，连接子 2 的苯硼酸基团可被 H ₂ O ₂ 氧化，进而诱导多次消除反应，释放活性链肽，恢复螺旋性与抗菌活性（图3D）。最后，作者也比较了环肽与链肽在多种蛋白酶与血清条件下稳定性的差异，并得出了环肽稳定性远大于链肽的结论，这也预示着其良好的体内运用前景。

图3. 可逆环化策略用于动态修饰螺旋抗菌肽

综上，本文作者基于双1,4-消除反应机制提出了一种多肽动态修饰新方法。该方法最大的特点在于其可以兼容多种形式的响应基团，为满足不同需求的多肽药物递送、响应性多肽材料设计等运用场景提供了新思路。该工作已在线发表于 J. Am. Chem. Soc. ，万阳课题组2020级硕士研究生 曾子珍 和2019级 祝及宝 （公派出国读博）为本文共同第一作者，万阳博士为唯一通讯作者，该工作同时得到了江西中医药大学 陈焕文 教授、金一教授，索邦大学 Emeric Miclet 教授与巴黎萨克雷大学 Valérie Alezra 教授的大力支持。论文作者感谢国家自然科学基金，江西省自然科学基金及江西中医药大学陈焕文教授科研创新团队的资助。

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