首页 > 行业资讯 > Nat. Catal.：叠三层buff，构建含四个立体中心的复杂环丁烷

Nat. Catal.：叠三层buff，构建含四个立体中心的复杂环丁烷

时间：2023-11-22 来源： 浏览：

Nat. Catal.：叠三层buff，构建含四个立体中心的复杂环丁烷

原创 吡哆醛 X-MOL资讯
X-MOL资讯

X-molNews

“X-MOL资讯”关注化学、材料和生命科学领域的科研，坚持“原创、专业、深度、生动”。公众号菜单还提供“期刊浏览”等强大功能，覆盖各领域上万种期刊的最新论文，支持个性化浏览。

收录于合集

副标题：活化两根C( sp 3 )-H键，实现C-C键和C=C键的光电化学不对称分子间脱氢[2+2]环加成反应
手性环丁烷结构广泛存在于天然产物和药物分子中（图1a），也是构建复杂分子的高效合成子，因此如何高效地构建手性环丁烷引起了化学家的广泛关注。其中，两种烯烃的不对称[2+2]光环加成反应是对映和非对映选择性合成手性环丁烷的强有力策略之一。然而，经典的[2 π +2 π ]光环加成反应需要两个C=C双键，并且烯烃的官能团必须结合在底物上，需要额外的合成步骤。2022年，Glorius、Brown分别克服了底物限制，实现了C-C单键和C=C双键之间的[2+2]光环加成反应（即[2π+2σ]光环加成），但是该反应仅限于具有环张力的双环[2.1.1]己烷作为烷基底物，并且产物是环戊烷而非环丁烷（图1b）。另一方面，光电协同催化凭借其独特的能力已成为合成化学的新前沿，主要通过激发态光催化剂与底物之间的相互作用为后续反应产生有效的中间体，同时通过基于电化学的电子转移完成光催化剂的催化循环。最近，徐海超教授课题组（ Nat. Catal. , 2022 , 5 , 943-951）和刘国生研究员课题组（ J. Am. Chem. Soc ., 2022 , 144 , 21674-21682）分别实现了光电协同催化的对映选择性苄基C-H键氰化反应，为不对称C( sp 3 )-H键官能团化开辟了新的平台。
近日，德国 马尔堡大学 的 Eric Meggers 教授课题组 利用光电协同催化策略，活化两根C( sp 3 )-H键，实现了C-C键和C=C双键的不对称分子间脱氢[2+2]环加成反应 （图1c）， 构建了一系列多达4个连续立体中心（包括全碳季碳立体中心）的复杂环丁烷结构。 具体过程如下：首先，Lewis酸催化烷基酮生成烯醇化物，再在二茂铁的作用下发生电化学氧化生成α,β-不饱和酮，最后通过立体控制的光敏Lewis酸催化的[2+2]光环加成反应便可得到所需产物。此外，该反应的关键之处在于二茂铁作为氧化还原介质的使用，其促进了均相电催化体系；而强大的手性Lewis酸对于催化酮的脱氢、光环加成以及不对称诱导具有重要作用。这项工作表明，电化学、光化学和不对称催化的结合可以帮助化学家高效、经济、可持续地构建复杂分子结构。相关成果发表在 Nature Catalysis 上。

图1. 研究背景。图片来源： Nat. Catal.
首先，作者选择2-酰基咪唑（ 1 ）和2,3-二甲基-1,3-丁二烯（ 2 ）为模板底物，在带有网状玻璃碳（RVC）阳极和铂板阴极的分隔型电解池中对反应条件进行了优化（图2），并且在整个电解过程中用蓝色发光二极管（LEDs，24 W， λ max = 455 nm）对反应混合物进行照射，得到了最佳条件：即以二茂铁（0.10 equiv）为氧化还原介质、Ʌ- RhS （5.0 mol%）为手性Lewis酸、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO，1.8 equiv）为碱、 n -Bu 4 NBF 4 （1.0 equiv）为电解质、甲醇/丙酮为混合溶剂在0.60 mA的恒定电流下于室温电解11.5 h，可以82%的产率、14:1 d.r.值和97% e.e.值获得手性环丁烷产物 3 。对照实验表明没有二茂铁反应产率急剧下降，没有电流反应无法进行，这说明二茂铁作为氧化还原介质和电流对反应至关重要。此外，未分隔型电解池也可以应用于该反应，但由于在阴极上烯酮中间体可能发生氢化还原，因此在产率和对映选择性方面不如分隔型电解池有效。然而，当使用化学计量的氧化剂进行反应时，没有检测到产物或者转化率较低，进一步证实了光电催化的优点。

图2. 条件筛选。图片来源： Nat. Catal.
在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察（图3），结果显示芳环上带有不同基团（如：甲氧基（ 4、10 ）、甲基（ 5、11 ）、叔丁基（ 6 ）、卤素原子（ 7-9 ）、酯基（ 12 ）、Boc-酰胺（ 13 ）、硅醚（ 14 ）、Bpin（ 15 ））的底物以及萘环（ 16 ）和杂芳环（ 17-20 ）取代的底物均能兼容该反应，以良好的产率和优异的非对映选择性、对映选择性获得所需产物。其次，作者使用亲核性较低的HFIP和丙酮作为混合溶剂对苯乙烯衍生物的底物适用性进行了研究，结果显示市售苯乙烯（ 22 ）和α-甲基苯乙烯（ 23 ）、苯环上具有甲基（ 24 ）、酯基（ 25 ）、烷基氯（ 26 ）、烷基叠氮（ 27 ）、叔醇（ 28 ）和乙腈（ 29 ）的α-甲基苯乙烯衍生物以及环丙基（ 30 ）、环烷基（ 31 ）、苯基（ 32 ）、1-萘基（ 33 ）、杂芳环（ 34-35 ）、2-苯基乙炔基（ 36 ）、OTBS（ 37 ）取代的烯烃底物甚至内烯烃（ 39、40 ）均能有效地实现这一转化，尽管大多数底物的非对映选择性较低。值得一提的是，该光电催化策略还能实现复杂药物分子或天然产物衍生物（ 41-47 ）的后期修饰，进一步展现出该策略的实用性。

图3. 底物拓展。图片来源： Nat. Catal.
接下来，作者进行了烷基酮 1 和二烯 2 的克级规模反应（图4a），并且降低催化剂、二烯和电解质的用量，也能以68%的产率、14:1 d.r.值和99% e.e.值获得所需的手性环丁烷 3 ，而且其咪唑辅助基易脱除并获得相应的甲酯 48 （产率：89%，e.e.值：98%）。其次，作者还以 49 和 50 为原料，在改进的条件下合成了单一的非对映异构体 51 （产率：60%，d.r.值：>20:1，e.e.值：94%），再脱除咪唑辅助基便可得到手性melicoptine C，并且对映选择性没有任何损失。

图4. 合成应用。图片来源： Nat. Catal.
为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，具体而言：1）酮 1 与二烯 2 在无光的条件下进行反应时生成了α,β-不饱和酮 52 （主要产物），进而说明在催化循环中通过脱氢形成中间体 VI （图5b），同时没有检测到环丁烷产物，排除了环丁烷是由富电子烯烃与另一种烯烃电氧化产生的自由基阳离子反应生成；2）在 1 完全电解后加入二烯 2 并在无电的情况下连续照射可获得产物 3 ，这说明中间体 VI 与烯烃通过光环加成机理得到目标产物，与烯酮的直接激发相一致；3）通过比较脱氢氧化（ 1→52 ，10 h）和[2+2]光环加成（ 52→3 ，3 h）的反应时间，证明电化学氧化是较慢的步骤；4） Fc + （Fc + /Fc, E p/2 =0.44 V vs Ag/AgCl）不太可能氧化酮 1 （ E p/2 =1.60 V vs Ag/AgCl）、DABCO（ E p/2 =0.80 V vs Ag/AgCl）或二烯 2 （ E p/2 =1.61 V vs Ag/AgCl）。然而，当酮 1 用Λ- RhS 和DABCO碱处理后观察到较低的氧化峰，这表明形成了烯醇化物中间体 II ，其可被 Fc + 氧化；5）循环伏安法揭示了涉及氧化还原介质Fc的催化电流（图5c），证实了 Fc + 和中间体 II 之间的有效电子转移，同时使用化学计量的 Fc + PF 6 − 作为氧化剂而非电进行反应时也可以获得环丁烷产物 3 或α,β-不饱和酮 52 ，进而证实了电子转移（图5d）；6）自由基捕获实验得到tempo-加合物 53 和β-羰基位置的C-C键偶联产物 54 ，这表明存在自由基中间体 III 和 IV ；7）在没有光和电的情况下，酮 1 和苯基乙烯酮发生Michael加成得到偶联产物 55 ，进一步证实了烯酸酯中间体 II 的存在（图4e）；8）烯醇硅醚的电化学脱氢也证实了中间体 II 转化为中间体 VI 的可行性。

图5. 机理研究。图片来源： Nat. Catal.
在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图5a）：首先，烷基酮与铑催化剂进行双齿配位形成中间体 I ，再去质子化生成烯醇中间体 II 。与此同时，电化学过程在阳极上将Fc氧化为 Fc + ，阴极上将醇还原为 H 2 和醇盐。随后，烯醇中间体 II 通过 Fc + 的单电子转移被氧化为相应的碳自由基阳离子中间体 III ，再在反应性更强的烯丙基位置迅速失去质子并得到自由基中间体 IV ，接着通过单电子转移被迅速氧化为中间体 V ，其是关键中间体烯酮 VI 的互变异构体。接下来，烯酮 VI 经过光激发、系间窜越得到激发的三重态中间体 VII （ T 1 ），再与烯烃进行加成生成三重态的双自由基中间体 VIII ， VIII 经系间窜越和C-C成键得到铑配位的环丁烷 IX 。最终，产物的释放和酮底物的重新配位便可获得所需产物和中间体 I ，从而完成催化循环。
总结
Eric Meggers教授课题组结合电化学、光化学和不对称催化，成功地实现了烷基酮和烯烃之间的不对称分子间脱氢[2+2]环加成反应，构建了一系列多达4个连续立体中心（包括全碳季碳立体中心）的复杂环丁烷。该反应的关键之处在于使用二茂铁作为氧化还原介质，其促进了均相电催化体系；而强大的手性Lewis酸对于催化酮的脱氢、光环加成以及不对称诱导具有重要作用。此外，该反应还能进行克级规模制备，同时还能合成手性天然产物melicoptine C，进一步突出了光电催化不对称方法的实用价值。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Photoelectrochemical asymmetric dehydrogenative [2 + 2] cycloaddition between C–C single and double bonds via the activation of two C( sp 3 )–H bonds
Peng Xiong, Sergei I. Ivlev, Eric Meggers
Nat. Catal ., 2023 , DOI: 10.1038/s41929-023-01050-y 
（本文由 吡哆醛 供稿）
点击“ 阅读原文 ”，查看  化学 • 材料  领域 所有收录期刊

版权：如无特殊注明，文章转载自网络，侵权请联系cnmhg168#163.com删除！文件均为网友上传，仅供研究和学习使用，务必24小时内删除。
相关推荐
热门信息