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关注 | 微生物与癌症之间的“亲密关系”

时间：2022-09-30 来源：浏览：

关注 | 微生物与癌症之间的“亲密关系”

中国食品药品监管杂志

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前言

微生物 作为地球上最古老的生物之一有着影响我们个体的健康和疾病的能力，居住在我们身体胃肠道内的微生物菌群则可以影响我们的许多生理过程（图1）[1]，例如 消化、代谢、免疫系统发育 等。胃肠道和其他生态位中的微生物可以促进包括癌症在内的疾病的发展。

图1、不同微生物群的生理效应

目前的研究已经确定了与免疫检查点阻断（ICB）反应相关的宿主基因组和分子生物标志物，而且越来越多的证据表明， 宿主固有的微生物及其基因（统称为微生物组），特别是胃肠道内微生物会影响对ICB的反应 。除了肠道微生物组， 我们现在正进入研究和操纵肿瘤内微生物组的时代 （图 2 ）[2]。肿瘤微环境（TME）是微生物生长的一个有吸引力的生态位，但由于技术的限制，微生物的广度及其影响的深度到目前为止还没有完全认识到。

图 2 、微生物对癌症治疗的影响

肠道微生物与健康、疾病和癌症

除了特定的胃肠道细菌在局部致癌作用中的作用外（例如胃癌中的幽门螺杆菌和结直肠癌中的具核梭杆菌），现在非常清楚的是，胃肠道内的微生物也可以 影响整体免疫并在系统水平上影响个体的健康和疾病（包括癌症）的状态 （表1），这是由 系统免疫和炎症标志物、组织免疫和肿瘤免疫、肠道和肿瘤微生物群 之间的动态相互作用介导的。

表1 、胃肠道微生物对人体健康、疾病和癌症的影响

许多研究证明了肠道微生物组和ICB反应之间的联系。肠道内的微生物通过几种标志性机制影响宿主免疫和对癌症治疗的反应，其中包括：（1）影响肠道中的其他微生物导致 微生物生态系统的变化 ；（2）影响 肠细胞（诱导自噬和细胞凋亡）和肠道相关淋巴组织 从而对肠壁造成影响；（3） 局部或全身刺激感知辅助信号 的模式识别受体；（4）通过 肠道激素分泌的全身神经内分泌作用 ，（5）通过合成多胺和B族维生素产生全身代谢作用；（6）诱导与肿瘤相关抗原存在交叉反应的微生物抗原的免疫反应（图3）。

图3、肠道微生物群对免疫、健康和疾病影响的特征

除了识别与反应相关的微生物特征外， 肠道中特定的微生物类群和生态失调也与治疗相关的毒性（与ICB、干细胞移植和其他癌症治疗相关） 相关。这些发现为使用粪便微生物组移植（FMT）疗法恢复健康的微生物群或使用靶向微生物调节疗法靶向特定微生物提供了机会，以减少与治疗相关的毒性。

组织驻留和肿瘤内微生物——敌还是友？

除了肠道内的微生物外，其他生态位中的微生物可能会影响宿主生理 。这包括外表面和粘膜部位的微生物，以及组织驻留的微生物。一个多世纪以来，在肿瘤组织中也发现了微生物。

为什么会在生物体内的组织和肿瘤中发现微生物？事实上， 肿瘤/癌性和癌前病变被证明是微生物定植和持续存在的特别适宜的环境 。血管的快速生成和坏死肿瘤有助于形成高度缺氧和营养丰富的肿瘤微环境（TME），该TME可以支持兼性和/或厌氧细菌菌株的特定定植，这些微生物可以通过多种机制影响癌症的发展、治疗和抗肿瘤免疫（图4-5）[3]。

图 4 、组织微生物和肿瘤微生物对癌症影响的标志

图 5、肿瘤组织细菌侵袭模型

在不同的肿瘤类型中，TME的表征可以检测到每种癌症类型的不同肿瘤内微生物组。瘤内微生物通常在TME基质和免疫细胞内定植。肿瘤内微生物驱动致癌作用的机制包括（1）组织驻留微生物可以通过改变宿主基因组促进肿瘤的发生；（2）基于组织的微生物可以诱导、促进组织内肿瘤炎症环境从而促进肿瘤的形成；（3）微生物代谢的副产物也可能致癌。

除在某些组织类型的肿瘤中发挥作用外， 基于组织的微生物还可以通过改变局部细胞因子和免疫细胞谱来影响已发展的癌症病灶 。然而，必须注意的是，这些影响高度依赖于环境，因为不同的微生物已被证明会产生不同类型的局部免疫反应，这些反应可以有利于或抑制肿瘤的生长。

在许多情况下， 肿瘤内微生物通过促进耐受性免疫来驱动肿瘤进展，微生物可以通过激活模式识别受体来实现这一点 。瘤内微生物还可以通过改变局部细胞因子环境或上调肿瘤细胞上的免疫调节配体来介导免疫抑制。另一方面， 瘤内微生物也可能支持抗肿瘤免疫。

针对癌症中的肠道和肿瘤微生物群：当前和新兴策略

图6 在癌症中微生物组调节的临床试验设计中应考虑的问题

通过靶向重组来操纵肠道和组织驻留/肿瘤驻留微生物群的干预策略，和/或通过施用微生物衍生产品来增强当前治疗，将成为癌症治疗不可或缺的一部分——有朝一日会演变成癌症治疗的主要支柱（图6）[4]。现在可以使用几种策略来靶向肠道和肿瘤微生物，包括（但不限于） FMT、使用单一菌株或设计联合体的靶向微生物策略、基于饮食和益生元、益生菌和基于后生元的干预措施、靶向抗生素方法和基于噬菌体的方法。

调节肠道微生物组的最激烈但最有效的方法可能涉及FMT——将来自供体（通常是健康个体）的整个肠道微生物群移植到受体中 。但FMT试验仍面临一些挑战（如确定合适的FMT供体、确定移植前的最佳准备方案、剂量和给药途径等）。

虽然FMT方法涉及整个供体微生物群的移植，但最近研究集中在 单一微生物物种和/或设计微生物群落的特定移植上，以增强对ICB和其他形式的癌症的治疗 。此类方法在优化肠道微生物群调节以治疗癌症方面预计将比FMT更具优势。

针对潜在有害或致病微生物的抗生素方案——同时促进有益微生物的扩增——可以促进宿主的有利反应。沿着这些思路，已经提出 使用CRISPR-Cas9编码噬菌体选择性清除特定疾病相关分类群 ，但其在癌症治疗中的用途仅处于起步阶段。此外，还正在开发小分子方法来调节肠道微生物的组成和功能。

除了上述直接调节肠道微生物群的策略外， 饮食也是调节微生物组成和功能的关键手段 。除了改变饮食本身之外，还可以使用益生元， 益生元可以调节细菌代谢物和改变微生物生态系统等 。

结语

随着微生物群作为健康和疾病的重要驱动因素的出现， 将促进肠道和其他生态位中微生物群的分析和靶向整合到精准癌症护理中，并最终整合到整体精准健康中 。该领域还处于起步阶段，未来存在巨大的机会来进一步阐明这些微生物影响生理和病理过程的机制，以及通过饮食干预和其他方法靶向癌症的最佳方法。尽管挑战依然存在，但我们预计在未来5到10年内， 肠道和其他生态位中微生物群的分析和靶向将成为综合癌症护理以及其他疾病管理的一部分 。

参考文献

[1] Barrett K E, Wu G D. Influence of the microbiota on host physiology–moving beyond the gut[J]. The Journal of Physiology, 2017, 595(2): 433

[2] Sepich-Poore G D, Carter H, Knight R. Intratumoral bacteria generate a new class of therapeutically relevant tumor antigens in melanoma[J]. Cancer Cell, 2021, 39(5): 601-603

[3] Heymann C J F, Bard J M, Heymann M F, et al. The intratumoral microbiome: Characterization methods and functional impact[J]. Cancer Letters, 2021, 522: 63-79

[4] McQuade J L, Daniel C R, Helmink B A, et al. Modulating the microbiome to improve therapeutic response in cancer[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(2): e77-e91

[5] Park E M, Chelvanambi M, Bhutiani N, et al. Targeting the gut and tumor microbiota in cancer[J]. Nature medicine, 2022, 28(4): 690-703