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【药学】JACS封面：突破大脑血脑屏障（BBB）的近红外二区荧光分子

时间：2023-01-17 来源： 浏览：

【药学】JACS封面：突破大脑血脑屏障（BBB）的近红外二区荧光分子

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具有近红外二区 (1000-1700 nm) 的荧光分子最近受到格外的关注主要由于其更深的穿透深度和更高的显影分辨率。虽然已经有很多工作报道过对苯并双噻二唑和聚甲炔类染料分子的研究，但是能够穿越 血脑屏障 （BBB）的近红外二区荧光分子还鲜有报道主要由于其较大的分子共轭骨架和不适合的分子两亲性。在最新的研究成果中， 莱斯大学Han Xiao 教授和 斯坦福大学（上海药物所）Zhen Cheng 教授 基于甲臜化合物，通过引入不同的小取代基团调控分子的发射和两亲性，但不明显增加分子量，从而得到了能够穿越BBB的二区荧光分子。 并且利用该分子成功地对活体老鼠的大脑组织进行动态显影和对脑部胶质瘤的差异化显影。

具有穿越BBB能力的新型二区荧光分子
在这个工作中，他们得到BF1-BF8染料分子，并发现该系列分子的发射居950-1004纳米，适中的两亲性 (1.3 < ClogP < 3.2) 和较小的分子量 (< 488 g mol -1 )。同时它们还具有大的斯托克斯位移，较高的二区荧光量子产率和亮度。在大激光密度照射下，染料也展现出非常高的光稳定性在生物缓冲液和细胞微环境中。利用Transwell模型，他们发现染料分子两端取代基是吗啉和 N,N -二甲基氨的结构具有较好的细胞单层膜穿透性，暗示它们具有潜在的穿透BBB能力。得益于高的量子产率，染料分子在模拟组织深度的穿透实验中能够达到5 毫米，这将有利于活体大脑组织的非侵入显影。

染料分子对老鼠大脑在不同时间点的近红外二区荧光显影
为了验证染料分子在活体中穿越BBB的能力，作者验证所有八个染料分子在老鼠体内的生物分布。成像结果发现其中BF1和BF6非常好地穿越了BBB并对大脑组织清晰地显影。为了更好地观测BBB渗透过程，作者利用ICG作为参照，将BF6尾静脉注射到老鼠体内，在极短的时间内捕捉老鼠大脑的显影信号。结果发现在20 s时，老鼠的大脑的信号主要分布在大脑血管，可以明显的区分大脑血管和组织。随着时间的增长，大脑血管和组织的边界越来越模糊，到120 s，整个大脑的信号增强，完全区分不了血管和组织。作为对比，注射ICG的老鼠大脑的信号一直被禁锢在血管中直至被代谢完全。离体的组织显影和脑匀浆质谱分析也验证了染料分子在大脑组织里的聚集。这些结果证明该染料分子具有非常好的BBB渗透性。最后，作者将BF1和BF6尾静脉注射到带有脑部胶质瘤的老鼠体内并对其进行二区荧光成像。非常有趣的是，结果显示大脑的正常组织比胶质瘤相关区有更强的荧光信号，这暗示染料分子在正常的大脑组织比在胶质瘤区域有更高的聚集。通过分析活体和离体大脑的差异化显影，可以很容易区分胶质瘤区域和正常脑组织。总之，该工作对穿越BBB的二区荧光分子的成功构建为以后用于大脑的探针和药物的设计提供了潜在的分子骨架。

这一成果近期发表在 J. Am. Chem. Soc. 上，并被选为封面文章，论文的第一作者为莱斯大学 王世超 博士和上海药物所 石慧 博士。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Photostable Small-Molecule NIR-II Fluoresc ent Scaffolds that Cross the Blood–Brain Barrier for Noninvasive Brain Imaging
Shichao Wang, Hui Shi, Lushun Wang, Axel Loredo, Sergei M. Bachilo, William Wu, Zeru Tian, Yuda Chen, R. Bruce Weisman, Xuanjun Zhang, Zhen Cheng*, and Han Xiao*
J. Am. Chem. Soc ., 2022 , 144 , 23668–23676, DOI: 10.1021/jacs.2c11223
导师介绍
Han Xiao
https://www.x-mol.com/university/faculty/49804
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