头孢拉定的合成

●394●中国抗生素杂志2003年7月第28卷第7期文章编号100-1868962003)0-0394-03头孢拉定的合成冯胜昔刘晓红杨辉黄敏康黄建军柯凌进(广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂，广州510515)摘要:以7-ADCA为原料,在糖精催化下,采用价廉的六甲基二硅氨(HMDS)试剂与7-ADCA进行硅酯化.经与双氢萃甘氨酸缩合.水解,得到头孢拉定,总收率88%。关键词:头孢拉定: 7- 氨基-3-脱乙酰氧头孢烷酸(7-ADCA);合成中图分类号: R914.5.文献标识码: A头孢拉定是可供口服和注射用的头孢菌素,它具色谱柱,洗脱液为水:甲醇: 3. 8%乙酸钠溶液: 4%有广谐、抗菌力较强、不良反应小,对β-内酰胺酶较稳乙酸溶液=1565: 400: 30 : 6,检测波长:254nm;GC定以及良好的药代动力学性能等优点,头孢拉定在治惠普1890I1.疗和预防多种感染具有较高疗效,为国家基本药物品2.27-ADCA 硅酯的合成.品种,临床应用极为广泛。将7-ADCA 10kg投人反应罐中,加甲苯30L,通1合成方法氮气,搅拌,加入HMDS 12L.,加热至88~90C,加入国外有较多合成头孢拉定的报道1~4],-般以7-糖精0.05kg,物料很快变为透明的黄色溶液,维持此ADCA为原料,经与双氢苯甘氨酸缩合,得到头孢拉温度搅拌0. 5h.定。7-ADCA与侧链缩合前,其C4-位羧基和C7-位氨2.3混合酸酐 的制备基必需先保护,保护方法,一般有两种,一是用有机碱将双氢苯甘氨酸邓氏盐16. 8kg,二氯甲烷50L加(四甲基胍(TMG)等)与7-ADCA形成可溶盐;二是至反应罐中,通氮气,降温至0C ,加入2,6-二甲基吡硅烷类试剂与7-ADCA反应,形成硅酯化的7-AD-啶0. 05L,继续降温至- 15'C ,加入特戊酰氯9.2L,维CA,硅试剂例如有双(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二持一10C反应0. 5h。硅胺(HMDS)、三甲基氯硅烷(TMCS)等,其中,BSU2.4头孢拉定的制备活性较强,价格较贵,TMCS活性最差,价格便宜。经将混合酸酐降温至-40'C,将7-ADCA碓酯降温过综合考虑,我们选用活性和价格适宜的HMDS作为至0C,再慢慢滴加至混合酸酐中,维持一30C~作为硅试剂保护剂,HMDS与7-ADCA反应副产物仅一35C反应1h。加入浓盐酸14L.和水50L,水解,然后有氨气产生，副产物易于除掉从而使产品纯度好,但分出水相,加入0.1kg活性碳脱色,过滤、碳饼用5LHMDS反应活性不够强,我们则加入催化剂糖精使水洗,合并滤液,滤液中加入100I. 乙腈,调温5C左.HMDS硅酯化活性大大增强。硅酯化的7-ADCA再与右,滴加25%氢氧化钠溶液调pH5,析出大量白色晶.侧链酸酐缩合,然后水解,脱去保护基,得到头孢拉定。体,0~5C搅拌养晶，抽滤，滤饼用50%丙酮、丙酮洗我们对硅酯化反应的反应温度、催化剂用量、反应溶涤,抽干,真空干燥得头孢拉定15kg,含量99. 2%.水剂、氮气通人等以及水解反应进行了研兖,在适宜反应份3.8%,7-ADCA残留<0.05%,甲苯残留30X条件下，头孢拉定的总收率88%以上。此工艺具有原10~9,二氯甲烷残留20X10-9 ,总收率88%。材料易得,价格便宜.副产物少,三废易于处理,成本较3结果与讨论低等优点,成品质量符合《中华人民共和国药典》200003.1反应溶剂、催化剂、反应温度、氮气对硅酯化 7-版标准。反应步骤见图1。ADCA的影响2实验部分结果列表1。从表1可看出,高沸点溶剂甲苯利于2.1 主要试剂和仪器HMDS与7-ADCA的硅酯化反应,催化剂糖精促使硅LC-9A岛津高效液相色谱仪,色谱条件:C1%反相中国煤化工酯化反应虽然进行彻收稿日期:2003-03-04YHCNMHG作者简介:冯胜昔.女生于1968年,硕士,高级工程师。主要从事9内酰胺类抗生索的研究和开发。头孢拉定的合成冯胜昔等●395●HtHHSaccharin,(CH;)xSiHN-NH[SiCH)J2。H3oCH3COOSiKCH5)7-ADCAHMDSsilyated 7-ADCAHCD-- -ONaCcCCH)一O----C0C(CH) .HHsC-C=CH- C-0CII3-OCH3mixed anhydrideH8(CH)SiHIN--0COCCH)3一NHCOOS(CH)HzC-C= =CH-C- 0CHy-. COHN-十fHCIH2O、》-一-. COHN-O+NH2 σ! CoSi(CHz)3COOHII,C-C=CH-C- -