苯菌酮的合成

2009 年第17卷.合成化学Vol. 17, 2009第3期, 390-391Chinese Jourmal of Synthetic ChemistryNo.3, 390 ~391●制药技术●苯菌酮的合成陈一芬，万欢，臧佳良，冀亚飞(华东理工大学药学院，上海200237)摘要: 2-甲氧基-6-甲基苯甲酸经溴化制得5~溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(3); 3与氯化亚砜进行酰氯化反应,再与3,4,5-三甲氧基甲苯进行傅克酰基化反应合成了苯菌酮，总收率74. 2% ,其结构经' H NMR和MS确证。关键词:苯菌酮;溴化;酰氯化;合成中图分类号: 0625. 4; 0625.2; R914.4文献标识码: A文章编号: 1005-1511(2009)03-0390-02Synthesis of MetrafenoneCHEN Yi-fen，WAN Huian,ZANG Jia-liang,JI Ya-fei(School of Pharmacy, East China University of Science and Technology , Shanghai 200237 , China)Abstract: Metrafenone in an overall yield of 74. 2% was synthesized from 5-bromo 2-methoxy-6-methyIbenzoic acid(3) by an acylchlorination with thionyl chloride , then by a Friedel-Crafts acylationwith 3,4, 5-timethoxytoluene.3 was prepared by the bromination of 2-methoxy 6-methylbenzoicacid. The structure of metrafenone was confirmned by 'H NMR and MS.Keywords: metrafenone ; bromination; acylchlorination; synthesis苯菌酮(1)的化学名为(3~澳6-甲氧基-2-甲催化剂进行傅克酰基化,后处理操作繁琐,酰氣基苯基)-(2,3 ,4-三甲氧基6-甲基苯基)甲酮,是化与傅-克酰基化两步收率仅为71. 4%。由巴斯夫公司开发的一个农用杀真菌剂。1具有巴斯夫公司的改进路线'6]以2-甲氧基6-甲比嘧菌环胺高几倍的杀菌活性,主要用于防治禾基苯甲酸(2)为起始原料,经溴素溴化得3; 3与谷类作物白粉病,以及葡萄树的葡萄白粉病[.2]。氯化亚砜进行酰氣化反应得5-澳2-甲氧基6-甲1的合成主要有Juergen等(.4)报道的两条路基苯甲酰氯(4); 4再与5在三氯化铁催化下进线和巴斯夫公司(6.61报道的两条路线,国内尚无行傅-克酰基化得1。合成报道。这些路线的共同特点是都需要经中间本文以2, 5为起始原料,参考文献16.,1方法体5-溴-2-甲氧基6-甲基苯甲酸(3)酰氯化后与对1的合成进行了探讨( Scheme 1)。3,4 ,5-三甲氧基甲苯(5)进行傅-克酰基化反应。在Juergen的合成路线中,需使用化学计量的氯化1实验部分铝或五氧化二磷作为催化剂进行傅-克酰基化反.1.1 仪器与试剂应,且使用低沸点溶剂二氯甲烷,后处理烦琐、产XT4A型显微熔点仪(温度计未校正);德国.生大量含铝、含磷的废水,对环境不友好。巴斯夫Bruker AVANCE 500型核磁共振仪(CDCI,为溶公司首先报道的合成路线[51以氯化铁和石墨为剂,TMS为内标) ;英国LC/TOP MS型质谱仪。中国煤化工收稿日期: 2008-12-18MHCNMHG作者简介:陈-芬(1985 -).女,仅族,江苏盐城人,硬士研究生,主要从中的切后威的时元。通讯联系人:冀亚飞,博士,教授, Tel. 021 64253314, E-mail: jy@ ecust. edu. cn第3期陈-芬等:苯菌酮的合成一391一MeO 0MeO 0 OMeMe~0H SOCI2ClPhCTPhClFeCls, PhCiOMeBr_3r.BScheme 12[8(纯度≥98% )和5[9(纯度≥98% )按文2结果与讨论献方法自制;其余所用试剂均为市售化学纯或分在整个反应过程中以氯苯为溶剂,使用方便,析纯。可提高傅-克酰基化的反应温度,缩短反应时间,1.2 合成提高反应收率。这种单一溶剂的使用也有利于酰(1) 3的合成氯化和傅-克酰基化反应的连续进行,消除不同溶在反应瓶中加入224. 9 g( 150 mmol)的氯苯剂的不利影响。另一方面,溴化反应回收的氯苯(80 mL)溶液,搅拌下于10 C ~15 C缓慢滴加溴含有残余的溴素,可循环套用减少溴素的用量。素9.3 mL(180 mmol)(约3h),于35 C反应2 h。在3的制备中,应控制温度在15C以下缓慢减压蒸除氯苯得土黄色粗品,经乙酸乙酯重结晶滴加溴素并控制反应温度不超过35 C ,可减少副得类白色晶体3 33.5 g, 收率91.2%, m. p.162产物3-溴2-甲氧基-6~甲基苯甲酸或3,5-二澳-2-C~164C(162C~163C”);'HNMRδ:甲氧基6-甲基苯甲酸的生成。由于3的少量杂2.46(s, 3H, CH,), 3. 87(s, 3H, 0CH,), 6.71质会影响1的精制，故将3结晶纯化后使用有利(d, J=8.9 Hz, 1H, ArH), 7.56(d, J=8.9 Hz,于提高1的收率和质量。由于4为活泼中间体,1H, ArH); EL-MS m/z(%): 244(M*, 37), 226制备4后应迅速、连续用于下步傅-克酰基化反(100), 197(7), 183(11), 168(20), 148(9)。应,避免长时间存放。(2) 1的合成在1的合成中,加料顺序对收率和质量起着在反应瓶中加入324. 5 g( 100 mmol)的氯苯关键影响。将4缓慢滴加到过量的5中,可有效(52 mL)溶液和干燥的二甲基甲酰胺2 mL,搅拌避免产物1与4的二次傅-克酰基化副反应。傅-下于50 C缓慢滴加氯化亚砜10. 9 mL(150.克酰基化的反应时间对1的结晶分离也有重要的mmol)(约1.5 h),反应2 h。减压蒸除氨苯和过影响。反应时间过长会产生更多的色素和杂质,量的氯化亚砜得红色透明液体4。从而影响1的结晶提纯。在傅~克酰基化反应中在应瓶中加入5 21.9 g(120 mmol)的氯苯应同时通人氮气,以带出生成的氯化氢气体,有利(25 mL)溶液和无水三氯化铁0.5 g(3. 1 mmol)于反应彻底进行,缩短反应时间。搅拌下于回流状态缓慢滴加4,同时鼓入氮气驱赶反应中产生的HCI气体,约4 h滴毕,反应2.5参考文献h。减压蒸除氯苯得棕褐色油状粗品,经甲醇重结[1]胡笑形. 2003年世界农药工业面观(上)[J].世界晶得类白色晶体1 33.3 g.收率81.4%(以3计农药,2004,26(4):1-5.算),总收率74.2%(以2计算),m.p.98.5 C ~[2] Opalski K s, Tresch s, Kogel K H, et al. Me-99.0 C(99.5 C ~ 100.5 c[0]); 'H NMR 8:trafenone: studies on the mode of action of a novel ce2. 35(s, 3H, CH,), 2.42(s, 3H, CH,), 3.23(s,real powdery mildew fungicide[ J]. Pest Management3H, 0CH3), 3. 58(s, 3H, 0CH,), 3. 76(s, 3H,Science ,2006 ,62(5) :393 - 401.0CH,), 3. 89(s, 3H, 0CH3), 6.54(s, 1H, ArH),[3] Juergen C, Gerd M, KarI-Oto s, et al. Fungicidal 2-methoxybenzophenones[P]. EP 0897 904 ,1999.6.62(d, J=8.8 Hz,1H, ArH), 7.47(d, J=8.8中国煤化工15-Bromo2-mmHz, 1H, ArH); EI-MS m/z(%): 408(M*, 20)，“393(100), 377(85), 364( 14), 347(10), 315(7),fYHCNMHGS 922 905 ,999.(转至第396页)209( 19)。396一合成化学Vol. 17, 2009可见,3在0 C ~400 C有两个失重阶段,第- -个失重阶段从20 C ~58 C ,失重5% ,为失水过程;第二个失重阶段从58 C ~370 C ,失重62%,为3的受热分解过程。3与2@1有着明显的差异,说明包合物已经形成。从图4还可以看出,3的熔融相变温度为200240280360400370. 19 C; 2@1表现出两个熔点峰54.32 C(1λ/nm的熔融相变温度分别为54.57 C和380.41 C)和图42和3的UV谱图Figure 4UV spectra of2 and 3221. 28 C(2的m. p.220 C ~223 C),热分解温度为273 C。3的热分解温度相对2@1提高了3p_{2近100C。由此说明,由于形成了包合物,增加了-3.04%DTA1主客体分子间的作用力,同时也提高了3的热稳-2.74% 2@1-3.04% 273 6式TGA0定性。-42.76%81.99%“100300参考文献Temperature/C6p[1] 邹毅鎪,吴英娟,邵爱萍.氟尼辛葡甲胺临床应用和研究进展[J].中国动物保健,2006 ,11:37 -39.58.32[2]王建华 ,李星.尼群地平B-环糊精包合制备的比较-5.04%20及鉴定[J].重庆大学学报,2007 ,30:124 - 129.2t370.18[3] 吕正检.环糊精/洛伐他汀的包合及其片剂的制备-61.99%与评价[ D].重庆:重庆大学生物工程学院,200610400[4]文宗河,王建华. 丹皮酚B-环糊精包合物的制备研究[J].中国药业,2005 ,14(4):51 -52.图5 3 和2@1的TCA-DTA曲线[5] Debarge s, Violear B. Regioselective ecrophilici tifFigure 5TGA-DTA curves of3 and 2@1luoromethylation of subtituted anilines and derivatives3和2@1的TGA-DTA曲线见图5。由图5in superacid[ J]. Tetrabedron ltters ,2003 ,44:1747 -(上接第391页)[5] Venkataraman K. A process for the preparation of sub-[J]. Indian J Chem, Sect B,2004 , 43B(8) :1729 -stituted benzophenones[ P]. WO 0151 440 ,2001.1736.[6] Maywald V, Hofmann N, Keil M, etal. Method for [8] Hauser F M, Pogany S A. 2-Hydraxy 6-methylbenzicthe production of benzophenonen[P]. US 20 060 009acid derivatives[J]. Synthesis , 1980,( 10) :814 -815.659 ,2006.[9] Ji YF, Xu WM, Jin WH, et al. Practical sythesis of[7] Barve P V, Schiess P. A novel synhesis of bromome-2,3 ,4 ,5 tetramethoxytoluene[J]. Syn Comm ,2006 ,36thoxy disubtited derivatives of benzocyoclobutenone(14) :1961 - 1965. .(.上接第393页)[3] Cristol SJ. A kinetic study of the deyrochorination界,2004,(10) :530 -533.of substituted 2, 2-diphenyichloroethanes related to [7] 王爱丽 ,张功成,沈永雯,等.二苯基羟乙酮的合成DDT[J].J Am Chem Soe,1945 ,67(9) :1494 - 1498.[J].化学通报,2002,(1) :60 -61.[4] Hunsberger I M, Amstutz E D. Studies in the dipheny-8] 杨仕豪,李莉萍,陈明.二苯甲酮的合成和二苯乙醇lacetic acid series. I . Nitro and amino acids[J].J Am酸合成条件探索[J].广东医学院学报, 1997,15Chem Soc, 1949 ,71(8) :2635 -2639.中国煤化工[5]司宗兴 二对氯苯基羟基乙酸重排反应的研究[J]. [9]划[].农药,2008，农药, 1987,(4):16 -26.fY片CNMHG[6] 严新,王遵尧对溴苯甲醛合成新工艺[J].化学世