石斛酚的合成

第42卷第2期精细化工中间体Val.42 No. 22012 年4月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESApril 2012{医药及中间体石斛酚的合成王展,张丽娟，李正年，丁宇洋，宋宏锐"(沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳110016)摘要:以3,5-二羟基苯甲酸甲酯和香兰素为原料,经苄基化、甲基化、还原、溴代、Wittig Homner、还原反应得到4-(3-羟基-5-甲氧基苯乙基)-2-甲氧基苯酚,即石斛酚。目标化合物的结构经H NMR和C NMR确证。总收率为12.7%。关键词:石斛酚; 3,5-二羟基苯甲酸甲酯;香兰素;合成中图分类号: R979.1文献标志码: A文章编号: 1009- -9212(2012)02- 0033-03Synthesis of GigantolWANC Dhan, ZHANG Li-juan, LI Zheng nian, DING Yu- yang, SONG Hong- rui*(School of Pharaceutical Engineeing, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)Abstract: By using 3,5- dihydroxybenzoate and 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde as the starting materials, 4-(3-benzyloxy -5 - rmethoxyphenethyl) -2 - metnoxyphenol (Cigantol)was synthesized in overall yield of 127% viareactions of benzylation, methylation, reduction, bromination and W itig-Hormner reaction. The target compoundwas confirmed with 'H NMR and BC NMR.Key words: gigantol; 3,5-dihydroxybenzoate; 4-bydroxy -3-methoxybenzaldehyde1前言障的发生和发展田，其结构式如下。石斛始载于《神农本草经》,有滋阴清热、生HCQ津益胃、润肺止咳功能。《中国药典>(2010版)收载石斛为兰科植物金钗石斛、铁皮石斛或马鞭石斛及其近似种的新鲜或千燥茎。石斛属植物主要含有酚石解酚酸类、生物碱类、多糖类、倍半帖类等化学成分。现代药理研究表明，石斛中酚酸类化合物具有抗肿显然，对石斛酚的生物活性做全面深人的研究瘤、抗衰老、增强人体免疫力、抗凝血及打张血管是非常必要的。但是,从天然产物中提取石斛酚具等活性。目前已从石斛属植物中分离出包括联苄有收率低、纯化难的问题。解决这-问题，通过合类、菲类、芴酮类、香豆素类、苯乙烯酸衍生物等成方法得到石斛酚是十分有利的。关于石斛酚的50余种酚酸类化合物",其中联苄类化合物石斛酚合成未发现文献报道，为此笔者根据相关化合物具有抗诱变活性,可阻滞由脂多糖诱导的诱导型一的合成方法，采用逆合成分析，设计了石斛酚的氧化氮合酶和环氟合酶-2的表达叫。另据研究表合成路线。明，石斛酚是石斛中抗白内障的有效成分，它能有对石斛酚(4- (3-羟基-5-甲氧基苯乙基)-2-甲效抑制AR(醛糖还原酶),改善糖尿病患者多元醇氧基苯酚)的结构进行逆合成分析可以发现，石斛代谢通路异常，预防和延迟糖尿病及其并发症白内酚中的中国煤化工原得到，同时考:THCNMHG.作者简介:王展(1985-)， 女，河南人，硕士研究生,主要从事药物化学与应用化学研究。(E mail: yokewanghu@aboo.cn)联系人:宋宏锐。教授，博士生导师，主要从事约物化学与有机化学研究。(E ail: bnginiong@63.ca)收稿日期: 2012-04-0734精细化I中间体第42卷虑到酚羟基需要保护，故逆推至1; I中的碳-碳到; IV中的苄醇可由相应的酯V水解得到; V可由双键可由化合物I和皿经Wittig-Hormer反应构建;化合物1经选择性保护1个酚羟基,然后对另一个M中的卤代苄基可由相应的苄醇IV经卤代反应得羟基进行甲基化得到。HCQOH一一-0PG o-H.CoGigantolbCHsOCH3CH20HCH2XHO'OPGHzCOHyCOrCOOCHHo^~oH根据以上逆合成分析，石斛酚合成的关键是还原等反应得到4-(3-羟基-5-甲氧基苯乙基)-2-3,5-二羟基苯甲酸甲酯的选择性保护或选择性甲甲氧基苯酚，即石斛酚。基化，为此，笔者在用苄基保护酚羟基时，通过控2实验部分制反应物配比、反应时间、酸碱度和温度，达到选择性保护1个羟基的目的，然后对未保护的羟基进.2.1合成路线行甲基化，进而通过还原、溴代、Wittig Hormer、石斛酚的合成路线如下。CHOBea.k.cO,OCHOBoC0OCHC0OCH3CHfOHCH,BrBacCLKCOyMagS0.KCOnLaH.PBr.BOCHCIH.COCHTHCHCI;H0HOrOBnHyCOHzCCoBn H.COHzCQ(GHOhP__ HLodOBn._ P4C.Hg_)HCH,ONaDMFBa0HCOCH .2.2 仪器与试剂基硅烷为内标)、BS110S型电子天平(北京赛多利仪器: DF-101B 集热式恒温磁力搅拌器(巩义斯仪器系统有限公司)、X-4 数字显示微熔点测定市予华仪器有限责任公司)、SHB- 3循环水多用真仪(北京泰克仪器有限公司)。空泵(郑州长城科工贸有限公司)、旋转蒸发仪水瑞酌钱凹锂、甲醇钠、钯RE-53A (上海亚荣生化仪器厂)、UV-1 型三用紫碳、YH中国煤化工三酯、无水乙外分析仪(巩义市予华仪器有限责任公司)、CC-醇、CNMHG无水四氢呋哺、MS6890N/5975i气质联用仪(美 国Agilent 公司)、乙酸乙酯、乙醚(以上试剂均为AR)。ARX- -300型核磁共振仪(德国Bruker公司,四甲2.3实验步骤.第2期王展，等:石料酚的合成352.3.1 3- 甲氧基- 4-苄氧基苯甲醛的制备馏水，用蒸馏水洗涤，加无水硫酸钠，干燥过夜。向250 mL三颈瓶中加入15.2g (0.10mol) 香过滤，蒸干,得棕色油状物，加入150 mL无水乙兰素，150 mL无水乙醇，加热至40C，使其溶解,醇，冷冻过夜,析出白色固体，抽滤，得40.0g白加人11.0 g(0.08 mol)无水碳酸钾，搅拌加入15 mL色固体，收率为80.0 %。MS (ESI)m/z, 308.2(0.13 mol)氯苄，加热回流2h,停止反应,冷却[M+H]'离子峰。到50C，抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼，滤液低温2.3.6 4 -(3-羟基- -5-甲氧基苯乙烯基)- -2-甲氧基下析晶，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得18.6g淡苯酚(6)的制备黄色片状结晶，m.p.60-62C, 收率为76.9%。向250 mL单口茄形瓶中加入40.0g (0.13 mol)2.3.23- 羟基-5-苄氧基苯甲酸甲酯(2)的制备3-甲氧基-5-苄氧基溴苄, 67.0 mL(0.39 mol)亚膦酸向1 000 mL三颈瓶中加入110.0 g (0.65 mol)三乙酯，加热至140C,反应5h,降温至120%,3,5-二羟基苯甲酸甲酯，500 mL无水乙醇,加热减压蒸出过量的亚膦酸三乙酯至无馏分流出,得黄40C至溶解，加人90.4 g(0.65 mol)无水碳酸钠,搅色透明油状物。在冰盐浴下，将黄色透明油状物溶拌加入74.5 mL(0.65 mol)氯苄加热回流2h,停止于350 mLN,N-二甲基甲酰胺中，分批加人21.0g反应，冷却到50C,抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼,(0.39 mol)甲醇钠，搅拌30min，再分批加入31.5g蒸干，得红褐色粘稠状液体。向其加人20%氢氧(0.13 mol)苄基保护的香兰素，撤去冰盐浴，室温化钠溶液100 mL,直至溶解，室温搅拌,有白色搅拌过夜。将反应液加入到400~500 mL冰水中,固体出现，过滤，得褐色溶液，逐滴滴加盐酸，析加入二氯甲烷，萃取，有机层用无水硫酸钠干燥过出大量白色絮状物，加至不再产生白色絮状物,抽夜，过滤，蒸干，加入乙醇，搅拌有白色固体析滤，得67.0g浅黄色颗粒状固体，收率为42.1%。出，冷冻过夜，抽滤，得40.0g白色固体，收率为(m.p.97-~99C)69.0%。MS (ESI) m/Z453.5[M+H]*离子峰。2.3.3 3-甲氧基-5-苄氧基 苯甲酸甲酯(3)的制备2.3.74-(3- 羟基-5-甲氧基苯乙基)-2-甲氟基苯向1000mL三颈瓶中加人67.0g (0.27 mol)酚(Z)的制备3-羟基- -5苄氧基苯甲酸甲酯，无水丙酮500 mL,向500mL圆底烧瓶中加入40.0g(0.09mol)75.8g (0.55 mol) 无水碳酸钾，搅拌加人52 mL4-(3-羟基- 5-甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基苯酚,(0.55 mol)硫酸二甲酯，加热回流2h,加人20%乙酸乙酯150 mL,无水乙醇150 mL,将10%的钯.氢氧化钠溶液100mL,淬灭反应，减压蒸馏,得碳10.5g和无水乙醇50 mL加人瓶中，通氢气,反黄褐色糊状物，加蒸馏水至糊状物全溶，逐滴滴加应3h,过滤,蒸千,得22.5g固体,收率为91.1%。盐酸,析出褐色粘稠状物质，抽滤，乙醇洗涤,得'H NMR (600 MHz, DMSO，TMS), 8: 2.67-2.72 ,54.0g白色粉末，收率为77.0 %。MS(ESI) m/Z,(m, 4H, 9,10-CH2), 3.65(s, 3H，1-CH,O), 3.72273.3[M+H]*离子峰。(s, 3H, 18- CH,O), 6.14 (t, 1H, J=1.95 Hz, 7-2.3.4 3-甲氧基 -5-苄氧基苯甲醇(4)的制备H), 6.22 (s, 1H, 5-H)， 6.23 (s, 1H, 3-H),向1000 mL三颈瓶中加入54.0g (0.21 mol)3-6.58 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.8， 16-H), 8: 6.65甲氧基- -5- 苄氧基苯甲酸甲酯, 300 mL.无水四氢呋(d, 1H，J=7.8 Hz，15-H)， 6.75 (d, 1H, J=喃，冰水浴下缓慢加人9.5g四氢铝锂，升温至回1.8，12-H), 8.66 (s, 1H, 8- 0H)，9.25 (s, 1H,流2h,冰水浴下逐滴滴加蒸馏水，二氯甲烷洗涤,17 -0H); "C NMR(600 MHz，CDCl， TMS), 8:抽滤，合并滤液，蒸干，得39.8 g无色油状物，收36.6(C- -9或C-10)，37.7(C-10 或C-9)，54.9(C-率为78.0%。MS(ESI)m/Z, 245.3[M+H]'离子峰。1), 55.6 (C-18), 8: 98.8 (C-7), 105.0 (C-3),2.3.5 3- 甲氧基-5-苄氧基溴苄(⑤)的制备108.0(C-5) 112.7C- -12).115.3(C-15)， 120.5向500 mL三颈瓶中加入40.0 g (0.16 mol) 3-(C-10中国煤化工4), 144.6 (C-甲氧基-5-苄氧基苯甲醇，200mlL二氯甲烷，将THCNMHG, 160.4 (C-2);6.2 mL(0.07 mol)三溴化磷溶于50 ml.二氯甲烷中，MS(EI) m/Z, 274[M]。冰盐浴中缓慢滴加，反应完全后停止滴加，加人蒸(下转第40页)40精细化工中间体第42卷确定回流比控制在8~10为宜。后进行回用对反应无不良影响。表3回流比的影响4结论Table 3 Effet of the reflux natio批号回流比含量/%收奉/%以硫酸为催化剂，采用连续反应精馏-体化的97.691.5方法合成甲缩醛，将反应、提馏、精馏一步完成，8:198.291.4反应生成物甲缩醛和水不断从塔顶和塔签被分离出C10:198.591.82:191.2去，保证了反应的进行，有效克服了常规精馏产品质量差、收率低的缺点，反应产生的稀硫酸经提浓3.4 硫酸提浓后套用对收率和质量的影响后可套用于反应，对收率和含量无不良影响。将从精馏塔釜流出的稀硫酸(含量为70%),优化的反应条件为: n(甲醇)n(甲醛)=2:1,精减压至2~5 MPa.升温脱水，至釜温为95C后，停馏回流比8~10:1,催化剂硫酸(≥85%)加人量为甲止燕馏，计重,分析硫酸浓度达到85%以上,在醇质量的15%，产品含量≥98%，收率≥91%。方上述优化条件下进行套用，实验结果见表4。法具有产业化应用前景。裹4硫酸浓度的影响参考文献:Table 4 Etfect of the content of sulpburde acld[1]褚效中. 催化糟馏法制备甲綰醛[J].淮阴示范学院学报(自然批号脱水温度 硫酸含 量/% .科学版)，2009. 8(1): 64-66.D78.785.62] 何霖,谭亚南，韩伟，等.甲缩感(DMM)合成工艺研究进展83.58.290.2[J].甲醛生产与应用，2010, 5: 1S-17.5.2>8.53] 张小宏，张海滨，范新华,等.草甘膦母液处理技术进厦[J]._D410089.491.6精细化工中间体，2010, 40(6); 8-10. 15.4]周伟，谢镦明，马建新，等催化精馏在合成甲縮醛中的应由表4可知，将稀硫酸通过负压脱水，控制脱用[J].工.业催化，1998, 7(1): 35-38.水终点温度在95C，即提浓硫酸含量在85%以上,5] 颜康.甲编醒合成反应过程研究[J].广东化工，2010, 36(12): 50 -51.产品含量和收率与使用新鲜硫酸相当,即硫酸提浓(上接第35页)3结果与讨论物的后处理更加容易，且收率更高。4)在3-甲氧基-5-苄氧基溴苄的制备中,1)设计了石斛酚的合成路线，以廉价易得的确定了n(原料);in(三溴化磷)=1:0.4为适宜配比。香兰素和3,5-二羟基苯甲酸甲酯为原料,经苄基该反应速率快,副产物少，收率高,后处理容易。化、甲基化、还原、溴代、Witig- -Homer反应和催化氢化共7步反应,得到石斛酚，总收率为12.7%。最终产物的'H NMR、C NMR均同文献4 -致。[1] YangL. wangY, Zhang GN, et al. Sinulaneous quanitative2)在对3,5-二羟基苯甲酸甲酯进行选择性苄基nd qualitative analysin of bioactive phenols in Dendrobiumaurantiocum阻，denneanum by high -performance liquid保护时，控制反应物配比(ni:n=1:1), 并用TLC检测chro matograpby coupled with mass spectrometry and diode aray反应过程中的1个羟基的苄基化产物和2个羟基的detecton[J]. Biomed Chromatography. 2007, 21: 687苄基化产物，发现在50C条件下反应2h,可以使12] WonJH, KimJY, Yun KJ, el aL Gigantol isolated from thewhole plants of Cymbidium goeringi inhibits the IPS- Induced i个羟基的苄基化产物相对量最高。在后处理时用氢NOS and Cox -2 Expesion ria NF -KB Inactivation in RAW氧化钠溶液处理，1个羟基的苄基化产物溶于碱溶2006, 72(13); 1 181.液，而2个羟基的苄基化产物呈固体析出，从而使3]中国煤化工:感精还原磨的抑制作两种产物分离，达到选择性保护1个羟基的目的。MYHC N M H G药理，2011, 21(1):3)在4-(3-羟基-5-甲氧基苯乙烯基)-2-甲4]杨虹。王峥涛，徐珞珊,等.鼓槌石斛化学成分的研究[].氧基苯酚的制备中，采用Witig- Homner反应，产中国药科大学学报，2002, 33(5), 367-369.