喷他脒的合成工艺改进

2009年第17卷合成化学vol.17,2009第5期,642-644Chinese Joumal of Synthetic ChemistryNo.5,642~644制药技术·喷他脒的合成工艺改进赵炤,杨艺虹,张珩,徐秀峰(武汉工程大学湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室湖北武汉430073)摘要:以对羟基苯腈和1,5-二溴戊烷为起始原料合成了1,5二(4氰基苯氧基)戊烷(2);2在甲醇钠催化下制得1,5-二[4(甲亚胺酸甲酯)苯氧基]戊烷(3);3在饱和氨甲醇溶液中氨解合成了喷他脒,总收率377%其结构经HMR,IR和MS表征关键词:喷他脒;对羟基苯腈;氨解;药物合成中图分类号:0625.67;R914.5;TQ460.31文献标识码:A文章编号:1005-1511(2009)0540642403Process Improvement on the synthesis of PentamidineZHAO Zhao, YANG Yi-hong, ZHANG Heng, XU Xiu-fengHubei Key Laboratory of Novel Chemical Reactor Green Chemical TechnologyWuhan Institute of Technology, Wuhan 430073, ChinaAbstract: Pentamidine(1)in total yield of 37. 7% was synthesized in methanol ammonia by am-monolysis of 1, 5-bis[ 4-(methoxyiminoyl)phenoxy pentane which was prepared using sodium methoxide as a catalyst from 1, 5-bis(4-cyanophenoxy) pentane produced by the reaction of p-hydroxybenzonitrile with 1, 5-dibromopentane. The structure of 1 was confirmed by H NMR, IR and MSKeywords: pentamidine; benzonitrile; ammonolysis; drug synthesis喷他脒[1,化学名为1,5-二(4甲脒基苯氧易于进行,但合成3时要用氯化氢气体,对设备耐基)戊烷]为芳香双脒类药物,临床常用其羟乙基腐蚀条件要求较高;氨解时在3的甲醇溶液中通磺酸盐(羟乙磺酸喷他脒)。羟乙磺酸喷他脒对人氨气,反应时间在24h以上。本文用甲醇钠代利什曼原虫有直接杀灭作用,为治疗黑热病的有替氯化氢气体解决了设备腐蚀问题;将饱和氨甲效药物,也可用于非洲锥虫病的早期治疗和卡肺醇溶液加入3的甲醇溶液中,反应时间缩短至6h囊虫引起的肺部炎症的治疗;最近的研究表( Scheme1),简化了氨解操作。染有特效,是治疗艾滋病引起的肺部继发感染的1实验部分首选药物1仪器与试剂1的合成常采用 Pinner法3-,即以对羟基RY1型熔点仪(温度计未校正); Mercury苯腈和15二溴戊烷为起始原料,在碱作用下制plas400型超导核磁共振仪(氘代甲醇为溶剂得1,5-二(4氰基苯氧基)戊烷(2);2与干燥的TMs为内标);FTR-M1730型傅立叶变换红外光氯化氢气体加成得1,5二{4(甲亚胺酸甲酯)苯谱仪(KB压片);zABH型质谱仪。氧基]戊烷(3);3经氨解合成1。该法各步反应中国煤化工收稿日期:20090308CNMHG作者简介:赵(1986-),女汉族湖北石首人硕士研究生,主要从事药物合成研究。Emil:mol7028511@yahoo.com.a通讯联系人:杨艺虹,教授,硕土生导师, E-mail: yanting@163.第5期赵炤等:喷他脒的合成工艺改进643一AOHa",N0~0⊙MeONaNH NH,-MeOHNHH对羟基苯腈,工业品(含量>99%);其余所钠在反应过程中有发泡现象对操作不利故选择用试剂均为分析纯。价格便宜、来源方便的氢氧化钠进行催化反应,可获得较好的结果。1.2合成在碱性条件下回流,若反应时间过长会引起(1)2的合成氰基水解,使2的收率下降。TC跟踪结果显示在反应瓶中依次加入氢氧化钠8.8g(2反应时间以3h-4h为宜。nmol),对羟基苯腈26.2g(220mmol)和50%乙醇180mL,搅拌下回流反应1h。冷却至室温,搅2.2合成1的反应条件选择拌下缓慢滴加1,5-二溴戊烷25.3g(110mmol),(1)甲醇钠用量对反应时间(合成3)的影响滴毕,回流反应3h-4h于冰浴中冷却结晶,抽采用甲醇钠催化,由2经回流反应制备3,影滤,滤饼用水洗涤,干燥后用乙醇重结晶得白色固响反应时间的主要因素是甲醇钠用量[w(MeO体227.8g,产率82.4%,m,p.128℃-130℃Na)=m( MeONa)m(2)×100%]。反应条件同(130℃3);IRv:2956,2876(C-H),22221.2(2),考察u( MeONa)对反应时间的影响(TLC(CN),1262(C-0),1606,1573,1509,跟踪至2反应完全),结果见表1。由表1可知,1471(C=C)cm-1。并不是u( MeoNa)越大越好,当v( Meona)=(2)1的合成94%时,反应经10h基本完成;再增加v(MeO在反应瓶中加入无水甲醇120mL和金属钠Na)对反应时间影响不大0.8g(30mmol),搅拌至金属钠完全溶解后加入220.0g(70mmol)的甲苯(40mL)溶液,于60℃搅表1w( MeoNa)对反应时间(合成3)的影响Table1 Effect of w( MeONa )on reaction time拌至溶解,回流反应10h减压蒸除溶剂,向残余for synthesizing 3物(未经纯化的3)中加入甲醇100mL,搅拌溶解后加入饱和氨甲醇溶液150mL,缓慢升温至50u( MeONa)/%234.77.09.411.714.℃反应5h~6ho蒸馏回收溶剂,残余物用乙醇Time/h282014109.89.5重结晶得白色长棱型结晶114.5g,产率45.7%u( Meona)=m( Meona)/m(2)×100%,TC跟(以2计算),m,p.247℃~249℃(247℃(3);踪至2反应完全HNMR6:1.70-1.88(m,6H,CH2),4.13(t(2)反应温度对氨解反应时间的影响4H,OCH2),7.13(m,4H,ArH),7.80(m,4HArH),8.60(s,2H,=NH),9.08(s,4H文献方法由3合成1的氨解反应,是向3NH2);:3393,3176(NH),2941,2868的甲醇溶液中直接通入无水氨气,反应时间在24h以上。通氨气反应分三个阶段:10℃~15℃反(C-H),1652(C=N),1608,1512(C=C)应2h;25℃~30℃反应15h;回流反应9h由1258(C-0)cm-l;Msm/z:340(M')。于反应温度较低,反应体系中始终有3存在,故反2结果与讨论应时间长,且操作烦琐。2.1合成2的反应条件选择中国煤化工若反应温度过高,,原料损失使1合成2时碱催化剂多选用无机碱如氢氧化的产CNMH甲醇中的溶解钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等。碳酸钾和碳酸度降低,需加大甲醇用量,增加反应液的体积及合合成化学vol.17,200成成本。of rotavirus [ J].J Clin Invest, 1988, 82: 2011-2016.本文对氨解反应进行了改进:先将干燥氨气[2] Amato V s, Tuon FF, Siqueira A M,etal.Trea通入冷甲醇中,制成饱和氨甲醇溶液(pH9ment of mucosal leishmaniasis in latin america: Sys-);再将其加至3的甲醇溶液中,于50℃左右氨tematic review[J]. Am J Trop Med Hyg, 2007, 77解合成1。由于适当提高了反应温度,形成均相反应体系,反应时间缩短为5h~6h,操作较文献[3] Tidwell RR, Kilgore S J, Dieter J G, et al.Ana-logues of 1, 5-bis(4-amidinophenoxy pentane( penta-方法更简便。midine)in the treatment of experimental pneumocystis综上所述,改进后的的工艺条件为对羟基苯arinii pneumonia[J].J Med Chem, 1990, 33: 1252腈220mmdl,n(对羟基苯腈):n(1,5-二溴戊[41] Dorota Maciejewska, Pawel Kaimierczak,Jery2bi烷):n(氢氧化钠)=1.0:0.5:1.0,以50%乙醇Aski, et al. Pentamidine analogs: Syntheses, structure为溶剂,回流反应3h~4h,2的产率82.4%。2in solid state byC CP/MAS NMR spectroscopy, and70mmol,w( MeoNa)=9.4%,在甲醇甲苯混合X-ray crystallography and their preliminary biological溶剂中回流反应10h;在饱和氨甲醇溶液中于50screening against human cancer[J]. Monatshefte fur℃氨解5h-6h,1的产率45.7%(以2计算)。heme,2006,137:1225-1240.[5]廉应江,陈安良,冯俊涛,等.芳香二脒类化合物合參考文献成及抑菌活性的初步研究[J].西北农林科技大学学报(自然科学版),2005,33(7):45-48[1 Vonderecht S L, MiskuffS B, Wee S, et al. Proteaseinhibitors suppers the in witro and in vivo replication(上接第639页)[5]汪森,杨艺虹,张珩,等.6,11二氢二苯骈[b,e]氧杂草-11酮2-乙酸的合成[J].精细化工中间体,[7]wlim0, Skillman N. Tricycle aromatic compound007,37(2):39-41[P].Us4923892,1990-08-05[6]Etsuo 0, Shizuo 0. Synthesis and antiallergic activitiy [8] Schow S, Mcmorris T. Utility of Witting reaction forof 11-(aminoalkylidene )-6, 11-dihydrodihe construction of sideof steroids starting fromepiderivatives[ J].J Med Chem, 1(11):pregnenolone[ J]. J Ong Chem, 1979, 44: 3760-3765(上接第641页)参考文献[1] Mao J L, Wang Y H, Wan B J, et al. Design, synthe-al. Design, synthesis, biological evaluation and molecu-is, and pharmacological evaluation of mefloquine-basedlar modelling studies of novel quinoline derivatives a-ligands as novel antituberculosis agents[ J]. hem Medgainst Mycobacterium tuberculosis [J]. Bioorg MedChem,2007,2:1624-1630Chem,2009,17:2830-2841[2] Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. A dia- [4] Andries K, Jozef L, et al. 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