来曲唑的合成工艺研究

第41卷,第5期安徽化工Vol 41. No 52015年10月ANHUI CHEMICAL INDUSTRYOct.2015来曲唑的合成工艺研究徐志成1,李立标2,施务务(1.福建中医大学药学院,福建福州350122;2.蚌埠丰原医药科技开发有限责任公司,安徽蚌埠2330003.蚌埠市第一人民医院,安徽蚌埠2330摘要:以对甲苯腈、对氟苯腈为原料,在甲醇钠的催化下发生取代反应,制得中间体(I)4,4-腈基二苯基甲烷。在溴代试剂NBS的作用下,中间体(1)发生取代反应,生成中间体(Ⅱ)4-(a-溴代-4-氰基)苯甲腈。最后使中间体(Ⅱ)与1,2,4-三氮唑进行缩合生成来曲唑。关键词:来曲唑;抗癌药;芳香酶抑制剂;合成doi:10.3969/isn.1008-553X201505017中图分类号:062626文献标识码:A文章编号:1008-553X(2015)05-0056-02来曲唑( Letrozole)是瑞士诺华有限公司开发的一种12合成步骤非甾体高效选择性芳香化酶抑制剂,1996年首次在英1.21中间体(I)的合成国上市,1997年获得FDA批准,临床上用于洽疗妇女晚2000mL反应瓶中加入500mL经无水硫酸镁干燥期乳腺癌。由于其选择性较高,具有较高的治疗指数,与过的四氢呋喃,搅拌下加入36g甲醇钠并用氮气保护其它芳香酶抑制剂和抗雌激素药物相比,来曲唑的抗肿冰盐浴降温至0℃以下,缓慢滴加117g对甲苯腈和瘤作用更强6。125g对氟苯腈的四氢呋喃混合溶液,滴完后保持0℃以文献报道本品的合成方法主要是以4-甲基苯甲腈下反应2h。300mL饱和食盐水洗涤3次,无水硫酸钠干为原料习,经溴代得4-溴甲基苯甲腈,再和1,2,4-三燥,蒸去四氢呋喃,残余物用甲基叔丁基醚结晶即得中氮唑缩合得4-[1-(1,2,4-三氮唑基)甲基}-苯,最后与间体I)1g,mp:167℃-169℃,HPC纯度997%。对氟苯腈缩合制得来曲唑。该方法第一步产物4-溴甲122中间体(Ⅱ)的合成基苯甲腈对人皮肤具有非常强烈的刺激性,不利于人工将上述得到的113g中间体(1)溶解在600mL氯仿操作,最后一步反应条件苛刻且收率较低,所用催化剂中,依次加入92gN-溴代丁二酰亚胺和4g过氧化苯甲叔丁醇钾价格较高且不易得。本文按下面路线,经三步酰,混合物加热至回流温度并保持此温度下反应9-10反应合成来曲唑,克服了上述路线的缺点。h。反应液冷却至室温,300mL饱和食盐水洗涤氯仿层3次,无水硫酸钠干燥,蒸去氯仿,残余物加入240mL乙酸乙酯和100mL正己烷,室温下搅拌Ih后过滤得中间中间体I体(Ⅱ)128g,mp:119℃-122℃,HPLC纯度97%。1.23来曲唑的合成上述中间体(I)溶解在600mL异丙醇中,加入120g1,2,4-三氮唑、50g碳酸钾、136g四丁基溴化铵,反应中间体Ⅱ来曲唑混合物加热到回流并在此温度下反应8~9h,蒸馏至1201实验部分mL,冷却到室温,过滤并水洗得来曲唑粗品,甲醇重结1.1仪器与试剂晶两次得到73.2g较纯的来曲唑。mp:180-183℃,熔点仪YRT-3、安捷伦LC1200液相色谱仪、HPLC纯度9994%JNM-ECS400核磁共振谱仪、DF-101S集热式恒温加热2结果与讨论磁力搅拌器。对甲苯腈、对氟苯腈、三氮唑、甲醇钠最终产品经核磁共振氢谱、熔点进行结构确证,符NBS、过氧化苯甲酰,以上试剂均为工业级,含量>98%,合结构特征,mp:180-183℃,HNMR(CDC3)8626其余试剂为化学纯(s,H,CH),744ArH)73d,4H,4ArH),8.15中国煤化工CNMHG收稿日期:201506-08作者简介:徐志成(1982-),男,福建中医药大学药学院在职研究生,0552-4017840,13905524144,61727741@qom。徐志成,等:来曲唑的合成工艺研究(s,H,ao-H),8.23(s,H,a20-H)。该方法易于得到高纯38-40度产品,反应条件温和,易于操作,适合工业化生产「3]夏凡.来曲唑的合成工艺研究[四川化工,2005,8(6):8-9参考文献14]王军.来曲唑的合成、表征及晶型研究有机化学,2004,24[]周金培,朱凤军,黄文龙抗癌药来曲唑的合成研究J中国药科(5):550-553.大学学报,2003,34(4):375-376[5]Peter L M. Process for the preparation of letrozole[P]. US770515 B212和国栋周志明来曲唑的合成研究广东化工,20034(1):(西科尔公司制备来曲唑的改进方法PCN0125160AStudy on the synthesis of letrozoleXU Zhi-cheng, LI Li-biao2, SHI Wu-wu'(1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, China; 2. Bengbu BBCAPharmaceutical Technology Development Co, Ltd, Bengbu 233000, China3. First Peoples Hospital of Bengbu City, Bengbu 233000, China)Abstract: With p-tolunitrile and 4-fluorobenzonitrile as starting materials, the intermediates(I)4, 4 -nitrile diphenylmethane were obtained from substitution reaction under the catalysis of sodium methoxide. Under the action of NBS, Theintermediates( )4-(a-bromine-4-cyano)cyanobenzene were obtained from intermediates( I) by substitution reactionFinally, the intermediates(ll)and 1, 2,4-lH-triazole generated the Letrozole by condensation reactionKey words: Letrozole; anticancer drug; aromatase inhibitors; synthesis(上接第55页)成硫酸钙晶须的适宜工艺条件为:经水洗除杂后未经筛門]谢占金,石文建,金翠霞,等.晶种及晶型助长剂对磷石膏制备分的磷石膏在反应温度为140℃,反应时间为3h,陈化硫酸钙晶须的影响环境工程学报,2012,64):1348-1352时间Ih后趁热过滤,在此条件下制得的硫酸钙晶须的陈先勇,唐琴,胡卫兵以废弃磷石膏为原料水热合成碳酸钙晶须的研究即环境工程学报,2008,2(12):1677-1680长径比较大(平均长度为1595μm,平均直径为45m,仵亚妮化全县,汤建伟等磷石膏制备碳酸钙晶须的工艺研长径比平均为354),形貌规整。参考文献究化工矿物与加工,2011(12):18-22余琼粉,宁平,杨月红磷石膏的预处理及其资源化途径!江⑧8刘百臣利用转炉渣制备硫酸钙晶须的试验研究[!粉煤灰,2012(3):30-32.西农业学报,2008,20(2):109-111凹9张华伟,陈继涛,梁鹏,等.硫酸钙晶须制备机理及技术研究进[2饶箭星磷石膏的处理与综合利用J化学与生物工程,2010,展U材料导报,2011,25(6):46-5027(6):78-793]刑华,陆树立周奇,等中国磷石膏资源化管理分析J环境污0黄哲元工业磷石膏渣制备硫酸钙晶须条件及机理研究D」四川:西南科技大学,2007染与防治,2008,30(4):90-93l)秦军,谢占军,于杰,等磷石膏制备硫酸钙晶须的初步研究即4]杨荣华,宋锡高磷石膏的净化处理及制备硫酸钙晶须的研究无机盐工业.2010,40(10):50-53□无机盐工业,2012,44(4):31-34Preparation of Calcium Sulfate Whiskers from WastePhosphogypsum by Hydrothermal MethodZHENG Liang-chuan, LU Tian-yu, YANG Ben-hong, JIA NG Yong-xiang(1. Department of Biological and Environmental Engineering, Hefei University, Hefei 230601, China2. Department of Chemical and Material Engineering, Hefei University, Hefei 230601,China3. Anhui Research Institute of Chemical Industry, Hefei 230041, China)Abstract: Phosphogypsum, the solid wastes arising from the wet-process phosphoric acid industry. In this paper, preparationof calcium sulfate whiskers by hydrothermal method from waste phosphogypsum, and studied the phosphogypsum diameteraging time, reaction temperature, and reaction time effect of calcium sulfate whisker morphology. The products werecharacterized through XRD, SEM and TGA. The experimental results show ththe whisker are 35.4 when the reaction temperature is 140C, the reactiHa中国煤化工 average diameter of-ng time is lh. Thecharacterization results by sEm show that the whisker of diameter is neat andCNMHGKey words: Phosphogypsum; Calcium sulfate whisker; hydrothermal synthesis