硼替佐米的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2015, 46(3)●227●硼替佐米的合成郑德强，张利剑，张治云(山东省药学科学院，山东济南250101)摘要: L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与吡嗪-2-甲酸经酰胺化、酯解得到(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸，再与(R)-(1-氨基-3-甲基)丁基硼酸-(s,2S,3R,SS)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐(6)缩合、脱保护得到硼替佐米，总收率约27% (以6计)。关键词:硼替佐米;多发性骨髓瘤;合成中图分类号: R979.1"2文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2015)03-0227-03Synthesis of BortezomibZHENG Deqiang, ZHANG Lijian, ZHANG Zhiyun(Shandong Academy of Pharmaceutical Science, Jinan 250101)ABSTRACT: Bortezomib was synthesized from methyl L-phenylalaninate hydrochloride via acylation withpyrazine-2-carboxylic acid, and hydrolysis to give (S) -3-pheny!l-2- (pyrazine- 2-carboxamido) propanoic acid, which wassubjected to condensation with (1S,2S,3R,5S) -pinanedioxy (R)-(1-amino-3-methy) butylboronate 2,2.2-trifluoroacetate(6), and derotection with an overall yield of about 27% (based on 6).Key Words: bortezomib, multiplemyeloma; synthesis硼替佐米(bortezomib, 1)， 化学名为[(1R)-3-选择性蛋白酶体抑制剂,通过抑制特异蛋白质降解，甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰基)-阻断细胞的 多级信号串联，导致肿瘤细胞死亡(5。氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名为万珂文献综述了1的合成路线「4，主要有2种:(Velcade)，2003 年5月由美国FDA批准上市，已①手性的氨基硼酸酯和N端保护的L-苯丙氨酸缩在包括中国在内的83个国家上市，临床用于治疗合[5],然后经脱保护，与吡嗪-2-甲酸(3)缩合，多发性骨髓瘤和复发难治性套细胞淋巴瘤。1是高再经硼酸酯水解得15.6。该路线为线性合成，其中手性的氨基硼酸酯在合成早期引入，总收率较低，收稿日期: 2014-07-01成本较高。②3先和C端保护的L-苯丙氨酸缩合，作者简介:郑德强(1978-)， 男，高级工程师，从事药物合成研究。C端通过水解脱保护后[n],进一步与手性的氨基硼Tel: 0531-81213099E-mail: zdq2000zdq@sina. com酸酯缩合[s]，再在异丁基硼酸和盐酸作用下水解得[6] laxminarayan SP, Narayanrao KR, Ramachanadra RD,manufacture of letrozole: wo, 2007144896 [P]. 2007-12-21.et al. Synthesis of 4-[1- (4-cyanophenyI)-(1,2,4-triazol-[9] Yadav AG, Bobade AS, Athlekar SV, et al. Synthesis of1-yl) methyl] benzonitrile and 4-[1-(1H1,2.4-triazol-1-2,4-disubstituted thiazoles with 1,2,4-triazole ring system asyI) methylbenontrile intrmediate: wO, 2007107733 [P].antimicrobial agents [J]. Indian J Heterocy Ch, 2009, 19(1):2007-09-27.21-24.[7]周金培, 朱凤军，黄文龙.抗癌药来曲唑的合成研究[].[10] Kil K, Biegon A, Ding Y, et al. Synthesis and PET studies中国药科大学学报, 2003, 34(4): 375-376.of[IC| 中国煤化工aomase ihito[8] Kishan KA, Srinivas R, Rao AKSB, et al. A method ofdrug [0]MYHCNMH G5-223.中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2015, 46(3)到15-7。该路线采用汇聚式，在后期引入手性的氨当量，反应时间由文献的16h降至5 h5:7],更适合基硼酸酯，总收率较高，成本较低。工业化生产。精制1时，文献用乙酸乙酯精制2次本研究对方法②进行了工艺优化:价廉的L-以上[5.0,本研究改用甲醇和水精制1次,操作简便,苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2)与3在0-苯并三氮唑-纯度99.7%，更适合工业化。改进后的工艺成本下N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)作用下酰胺降，反应条件温和,操作简便,收率27% (以6计)。化生成N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯(4)，41的合成路线见图1。.经碱性酯解后再酸化生成(S)-3- 苯基-2-(吡嗪-2-实验部分甲酰胺基)丙酸(5)，5和(R)-(1-氨基-3-甲基)-N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯(4)丁基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐将2(64 g，0.30 mol)、3(34 g，0.274 mol)和(6)在N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、TBTU作用下TBTU(105 g, 0.33 mol)加入二氯甲烷(800ml)中,缩合生成(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-N-(吡嗪-2-羰冷至-10 C以下，滴加DIEA(179 ml,1.1 mol),加毕，基)-L-苯丙氨酸-L亮氨酸硼酸盐(7), 7和异丁室温搅拌2h，依次用水(500 ml)、1 mol/L盐酸基硼酸在酸性条件下脱保护基后经重结晶制得1。(500 ml)、水(500 ml)和饱和碳酸钾溶液(500 m1)制备4时，采用乙酸乙酯和正庚烷进行重结晶，洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加纯度提高至98%以上(文献90% [");制备5时，入乙酸乙酯(150 ml)和正庚烷(400 m1)，0“C以.采用盐酸调节pH值，直接在低温析晶，简化操作，下搅拌2h，抽滤，得白色固体4(65g, 85% ),收率86%，纯度99.9% (文献[5]: 收率63.2%,mp65~68 C，纯度99.1% [HPLC归一化法:纯度95.7%);制备7时，反应温度由0 C降至色谱柱Waters SunFireM C.柱(4.6 mmx250 mm,-10 C，产品收率98.7%，纯度89.2% (文献([):5μm);流动相乙腈:水(10 : 90→90 : 10);收率87.1%，纯度84% );采用新型缩合剂TBTU检测波长210 nm;流速1.0 m/min;进样量10 μ1]代替EDC、HOBT等,避免氨基上的手性碳消旋化，(文献":纯度90.0%，收率76% )。立体选择性强，所得1的手性纯度大于99.5%。制(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸(5)备1时，异丁基硼酸的投料量由1.5当量增至1.7将4(65 g, 0.23 mol)加入丙酮(350 ml)中,iCHs +TBTU, DIEANaOH)HNH2●HCICH32o5H3CH3CH3,CHHO,CH2NHCB-0HcCF;COOH .OHB-o HICICH, .7 CH3图11的合成路线Fig.1 Synthetic Route of 1中国煤化工MHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Jourmnal of Pharmaceuticals 2015, 46(3)搅拌溶解后，加入1 mol/L氢氧化钠溶液(350 ml),383[M-H]; IR(KBr)v(cm"): 3 384, 3 199, 3 064,室温搅拌3h后，用1 mol/L盐酸(约300 m1)调2 954, 2869, 1 681,1 513,1 455, 1 406, 1 385, 1 021,至pH2,降温至0T以下，搅拌3h,抽滤，得白774, 702; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d)8: 9.09 (d,色固体5(53.6g，86%)，mp 167~ 170 C,纯度J=1.5 Hz, 1H), 8.87~ 8.93 (m, 2H), 8.85(d, J=99.9% [HPLC归-化法:色谱柱Waters Symmetry2.4 Hz, 1H), 8.72(d,J=3.9 Hz, 1H), 7.11 ~ 7.25 (m,Cig柱(4.6 mmx250 mm，5 μm);流动相乙腈:5H), 4.87 ~ 4.95 (m, 1H), 3.07 ~ 3.20 (m, 2H), 2.61~水(30 : 70→80 : 20); 检测波长270 nm;流速2.64(m, 1H), 1.47~ 1.58(m, 1H), 1.14~ 1.35 (m,1.0 m/min;进样量10μ](文献”:纯度95.7%,2H), 0.77(d, J=1.5 Hz, 3H), 0.75(d, J=1.5 Hz, 3H)。收率63.2% )。'C NMR (300 MHz, DMSO-dg) 8: 172.6, 162.4,(1S,2S,3R,S)-蒎烷二醇-N-(吡嗪-2-羰基)-L-147.6, 143.9, 143.4, 143.2, 136.8, 129.2, 127.9, 126.3,苯丙氨酸-L亮氨酸硼酸盐(7)51.6, 42.8, 39.90, 37.2, 24.9, 22.8, 22.3。元素分析将5(40g, 0.147 mol)、TBTU(48g, 0.176 mol)(C1,H23BN,O,)测定值(理论值，%): C 62.60和6(56.9 g，0.15 mol)加入二氯甲烷(120 ml)中,(62.31), N 15.09(15.30), H 6. 16(6.33), B 2.80-10 C以下滴加DIEA(44 ml, 0.266 mol)， 滴毕，(2.95)。室温搅拌2h。依次用水(500ml)、2%碳酸钾溶液(500 ml)、1% 磷酸(500 ml)和饱和氯化钠溶液参考文献:(500 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得[1]姚淑娟,章萍,齐军元.硼替佐米联合沙利度胺治疗复发、淡黄色油状物7(75.2 g, 98.7% ) ,纯度89.2% (HPLC难治性多发性骨髓瘤的疗效与安全性观察[J].药物不良归一化法:进样量为20μl，其他同化合物5)(文反应杂志, 2011, 13(5): 283-286.献[7:纯度84%，收率87.1%)。2] 谭振清,罗自勉,周新伏，等.硼替佐米联合化疗与常规化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床比较[J].临床医学,硼替佐米(1)2012, 32(3): 14.圆底烧瓶中依次加入7(75g，0.145 mol)、甲醇[3] US FDA. Velcade (bortezomib) injection label[ EB/(550 ml)、正庚烷(550 ml)、1 mol/L盐酸(450 ml)OL]. [2012-01-24]. http://www. accessdata.fda.gov/和异丁基硼酸(25g，0.25 mol)，室温搅拌5h，弃drugsatfda_ docs/label/2012/021602s0271b.pdf去正庚烷层，用二氯甲烷(500 m1x4)萃取，合并[4] 李忠,毛化,钟静芬.硼替佐米合成路线图解[].中国有机相，依次用纯化水(500 mlx2)和饱和氯化钠医药工业杂志, 2012, 43(5): 393-395.容液(500 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，[5] Pickersgill IF, Bishop J, Koellner C, et al. Synthesis of加入正庚烷(500 ml)，剧烈搅拌，抽滤，滤饼用甲boronic ester and acid compounds: WO, 2005097809 [P].2005-10-20.醇:水(1 : 1,150 ml)重结晶,得白色固体1(15 g,27.3% ),测熔点试验未见明显熔程，[a]20 -52.0(c[6] Li YX, Plesescu M, Sheehan P, 'et al. Synthesis of fourisotopically labeled forms of a proteasome inhibitor,1.0，甲醇)[文献: [a]2° -43.82(c 1.0，甲醇)叨]，bortezomib [J]. J Labelled Compd Radiopharm, 2007,纯度99.7% (HPLC条件同化合物7)，手性纯度50(5-6): 402-406.99.92% [HPLC归- -化法:色谱柱Daicel AD-H[7] Venkata PR, Madinaguda MN, Hyderabad M, et al. Borte-柱(4.6 mmx250 mm, 5μm); 流动相正己烷:zomib and process for producing same: wO, 2009036281 [P].异丙醇:无水乙醇(85:5:10);柱温30C,检2009-03-19.测波长270 nm，流速1.0 ml/min]。ESI-MS (m/z): .中国煤化工MHCNMH G.