奥洛他定的合成

Chinese Joumnal of New Drugs 2006 , Vol.15 No.23中国新药杂志2006年第15卷第23期奥洛他定的合成刘雅茹,冯雪松,孟繁浩(中国医科大学药学院药物化学教研室,沈阳110001)[摘要]目的:合成新型 H,受体阻滞剂奥洛他定。方法:以对羟基苯乙酸和苯酞为原料,经取代、环合、维蒂希反应等9步反应合成目标产物。结果与结论:合成了目标产物,其结构经MS和' H-NMR确定。[关键词]奥谘他定;H 受体阻滞剂;抗过敏[中圈分类号] R976[文献标识码] B [文章编号] 1003 -3734(2006)23 - 2045 -02Synthesis of a new H receptor antagonist olopatadineLIU Ya-ru , FENG Xue-song, MENG Fan-hao( School of Pharmacy , China Medical Universiy, Shenyang 10001, China)[ Abstract] Objective: To synthesize a new H receptor antagonist olopatadine. Methods: Start-ing from 4-hydroxyphenylacetic acid and pthalide ，olopatadine hydrochloride was synthesized via ninesynthetic route, such as nucleophilic , substitution, cyclization and Wittig reaction. Results: The struc-ture o[ the target compound was confirmed by MS and' H-NMR. Conclusion : Olopatadine was obtainableby this synthetic route.[Key words] olopatadine; H receplor antagonist; antillergic盐酸奧洛他定“2(olopatadine)是由日本协和明,其对211例过敏性鼻炎和256例慢性荨麻疹患发酵公司开发并上市的口服抗过敏药。Alcon 公司者的症状改善率分别为62%和78%。将其开发成0.1%滴眼液,商品名Patanol,已在美国奥洛他定的合成已有报道,均是以6,11-二氢-和加拿大上市,用于治疗过敏性结膜炎。2001年311-氧代二苯并[b,e]嘻庚因2-乙酸( A)为原料[3.4)。月在日本上市,用于治疗慢性荨麻疹、过敏性鼻炎、Ohshima等[4]用化合物A经Grignard反应制得本支气管哮喘、湿疹、皮炎等。其结构式见图1。品,这就需要对乙酸侧链进行保护，使合成路线变长;同时主要产物为无活性的E型异构体。Ohshi-. COoHma')还用化合物A经Wittig反应制备,反应步骤短,采用PPE为环合试剂,生成的是相应酸的乙酯,图1盐酸奥洛 他定结构式经过水解反应才能进行下步反应。经过实验考查,本品对大鼠同源被动皮肤过敏具有长达48 h的并参考文献[5,6]法,用多聚磷酸(PPA)为环合试剂，强效抑制作用,口服给药的ED3o 为0. 049 mg.kg~' ;对直接生成化合物A,后处理简化,直接用乙酸乙酯萃豚鼠的支气管狭窄有抑制作用。I期临床试验表取,降低了成本,提高了收率。合成路线见图2。CHCOOHCH2COONaPPACOOHa c0ooLCOOHHONaBr in ,Br _ Phyp. 。Br、 , a @pPhyBr°_ HNCHh，(CHb)N ", PPhsn-BuLiHCl/ipro.A+B_THF_ +中国煤化工THCNMHG图2盐酸奥洛他定合成路线一2045 -Chineec Joumnal of New Drugs 2006 : Vol.15 No.23中国新药杂志2006年第15卷第233期液71 mL,反应放热,维持反应温度在-10~ -5 C实验部分之间,滴加完毕,继续搅拌0.5 h,使固体全部消失。毛细管法测熔点,温度计未经校正;MAGNA-为化合物B的溶液,直接用于下步反应。IR 750红外分光光谱仪;ARX - 400型核磁共振仪;4 (Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基6,11-二氢二苯ZAB- HS型质谱。并[b,e]嗯庚因-2-乙酸的制备14-(2-羧基 苯甲氧基)苯乙酸的制备将6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]愿庚因-2-乙在装有机械搅拌的三口瓶中,加入15.2 g(0.1酸(A)10g溶于50 mL THF,并将此溶液滴加到化合mol)的对羟基苯乙酸、4.4 g(0. 11 mol)氢氧化钠,加物B的溶液中,同时维持反应温度在-10~ -5C,水使之刚好全部溶解,80 C反应10 min,将反应物趁滴加完毕,继续反应2 h,升至室温反应2 h,加人热倒出反应瓶,冷却凝固变硬后,研碎烘干,得白色固50mL水,破坏过量的正丁基锂,停止反应。.体。将此固体加入反应瓶中,加入苯酞13.4 g(0. 1将反应液减压浓缩,残留物加水，用乙醚萃取,mol) ,200 ~240 C反应2 h,冷却至室温,加水使反应水层用HCI调至pH为1,用乙酸乙酯萃取,水层调物溶解,用浓HCI调至pH值为1,析出固体,抽滤,水到pH为6,减压蒸千水,剩余物加异丙醇溶解,通入洗,烘干后用乙醇重结晶得17.5g,mp 182-184 C,HCl气体,在冰浴中冷却结晶,过滤得z型的盐酸盐收率61% (文献(6]收率59% , mp: 183~ 184 C)。'H- .粗品8.5 g,收率78%。用丙酮水重结晶得5.1 g,NMR( DMS0-d,)8:3.50(s,2H) ,5. 42(s,2H) ,6.90 ~HPLC测纯度为99.8% , mp:2489 (文献[)1 mp:7.92(m,8H),11.5~13. 8(br,2H)。248 C)。' H-NMR ( DMSO-d,)8:2. 70(s, 6H),2. 802 6,11-二氢-11-氧代二苯并[b,e]嘔庚因-2-乙酸(q,J =7.2Hz,2H) ,3. 23(t,J =8.0Hz,21I) ,3. 57(s,(A)的制备2H) ,5. 17(s,2H) ,5.67(i,J=7.2Hz, IH),6.77 ~反应瓶中加入4-(2-羟甲酰基苯甲氧基)苯乙7.36( m,7H) ,9.60 ~ 12.8( br,2HI) ;IR( KBr) :3020,酸14.3g、PPA 50g、冰醋酸50 mL,80 C反应5h,将.1717cm~' ;MS m/z 337(M)反应液倒人碎冰中,用乙酸乙酯提取,酯层水洗至弱[作者简介]刘雅 茹(1962-),女,副教授,主要从事药物酸性,加入活性炭脱色,滤出活性碳。用无水.中间体合成工作。联系电话:(024) 81807690, E-mail:Na,SO,干燥。减压回收溶剂后用乙腈重结晶得固free1962514@ yahoo. com. cn。体16.1 g, 收率60% , mp:137 C。' H-NMR( CDCI,)[参考文献]δ:3. 68(s,2H) ,5. 18(s,2H),7. 02 ~8.12( m,7H)。[1] PROUS J, CRAUL AJ. Caslaner( 7)-11-[ 3-( dimethylamino) pro-MS:m/z 268(M)。plidene]6.11-dihydrodibezc[ b, e] oxepin-2 acetie acid hydro-33-(二 甲氨基丙基)叶立德(B)的制备chlorid[J]. Drgs Fu,1993, 18(9) :794 -798.反应瓶中加入三苯基磷52.4 g(0.2 mol)、1,3- [2] ALCON KH. 0lopadine Hyrochlride panoI[J]. Drugs Ful,二溴丙烷42 g(0. 21 mol)及100 mL二甲苯,加热回1999, 24(9):1028 - 1029.流1h,冷却到0C,析出白色固体,过滤,用乙醚洗[3] OHSHIMA E, OTAKI s. Syheis and aillege activity of 11-( aminalkylidene) 6, Irihydrdienz[ b, e] oxepin derivatives涤,干燥得80.7g。将其加入反应瓶,加入二甲胶水[J]. J Med Chem ,1992, 35(11): 2074-2084.溶液(含33% )75 mL,加热溶解，室温反应24 h,减[4] OHSHIMA E.. KUMAZAWA T, OTASKI S,et al. Dibenz[b,e]压蒸出溶剂,加入无水乙醇减压蒸干,以带走过量的oxepin derivatives and antillergie and antinlammatory agent: EP,二甲胺。加入热乙醇溶解残留物,冷却后滤出固体,235796[P]. 1987 -09 -09.抽滤,用乙醇重结晶得59 g,收率84% , mp:282 C[5] DANIEL AULTZ E, GROVER HELSLEY C. Dibenz[ b,e]oxepi-(文献')]收率82% , mp:283 C)。' H-NMR(CDC])nalkanoie acids as noneteroidal anlinfaummatory agents 1. 6,11-δ:2.38( m,2H),2.86(s,6H),3.84(1,2H),4.00Diyoro11-orodibeonza [b, e] oxepin-2-acetic acids[J]. J Mled .Chem, 1977, 20(1):66 -71.(m,2H),7.70 ~ 7.89(m, 15H),9.2 ~ 12.3( br,[6] UENO K, KUBO s. 611-D1iyr-1oxodibeaz[ b, e] oxepin-2-1H)。MS:m/z 348( M)。中国煤化riy1gJ.JMed Chem,严格干燥的反应瓶内,抽真空,通氮气,加入上述结晶和250mL绝对四氢呋喃,用冰盐浴冷却YHCNMHG至-10 C,滴加3.2 mol.L-'正丁基锂的正已烷溶编辑:王宇梅/接受日期:2006-04 -27一2046一