美索巴莫的合成

●728●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(11)美索巴莫的合成邱方利(台州学院医药化工系，浙江临海317000摘要:愈创木酚甘油醚和碳酸二乙酯在乙醇钠作用下得到4-[(2-甲氧基)苯氧甲基)]-[1,3]二氧戊环-2-酮，在二氯乙烧中经浓氨水氨解得到美索巴莫粗品，用环已烷重结晶得到纯品，总收率约77%。关键词:美索巴莫:骨骼肌松弛药:合成中图分类号: R971.8文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2006) 11-0728-02美索巴莫(methocarbamol, 1), 化学名为3-(2-作用下反应得到4-(2-甲氧基苯氧甲基)-[1,3]二氧甲氧苯氧基)-1 ,2-丙二醇1-氨甲酸酯，商品名为舒戊环-2-酮(3)，再在异丙醇中与氨气反应得1，总筋灵，是美国Roberts Murphey公司研发的中枢性骨收率63.2%[5。其中方法三较好，可避免光气或耐骼肌松弛药，主治关节肌肉扭伤、腰肌劳损、坐骨高压设备，但实际生产中得到的1粗品为黏稠物，神经痛等症2。很难用过滤除去溶剂和杂质，不易干燥。另外，1可以下法制备:(1)愈创木酚与甘油成醚后与按文献用异丙醇或乙醇重结晶时，发现产物不易光气反应，再氨化得1,总收率66.3%); (2) 愈创析出且黏性较大，实际收率较低。本研究优化了木酚甘油醚(2)与CO,进行高压反应后与氨气反应所用溶剂及工艺条件(图1)，简化后处理，总收率得1，总收率65.4%4: (3)2与 碳酸二乙酯在甲醇钠77.5%，质量符合美国药典28版标准。OCH2CH(OH)CH2OHOCH3OCHzCH2ONaOCH2CH(OH)CH2OCONH20CH3+ C2HsO- C- OC2Hs, OCH32图1 1的合成路线实验部分(50g)。加入环己烷(200ml)和活性炭(5g)，搅拌加热回流30min，趁热过滤，滤液冷却至10C，析晶美索巴莫(1)碳酸二乙酯(57g, 0.483mol) 和25%乙醇钠完全后抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，75~80C(15g)中搅拌加入2(45g, 0.227mol)， 缓慢升温，干燥5~6h，得白色结晶性粉末1 (42.5g, 77.5%),控制馏出液在78~ 80°C反应约2h,减压回收未反应mp 93.5~94.5C(文献:收率63.2%5)，, mp 92~的碳酸二乙酯(约13~15g)。反应液冷却至80°C,94°)。纯度99.5% (按美国药典28版要求测定)。加入二氯乙烷(200m1)，搅拌冷却至30C，加入'HNMR (DMSO)8: 3.78 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.95(s,浓氨水(55ml, 2.95moI)， 继续搅拌冷却至10C维H), 4.0(m, 2H), 5.18(s, H), 6.45(m, 2H), 6.92~持5h以上。析晶完全后抽滤，滤饼烘干，得1粗品7.05 (m, 4H)。收稿日期: 2006-05-29参考文献:作者简介:邱方利(1966)， 男，高级工程师，从事化工产品和药[1] Chou R, Peterson K, Helfand M. Comparative effcacy品的工艺研究及教学。and safety of skeletal muscle relaxants for spasticity andTel; 0576-5215882. 013586139180E-mail: Ihqiu123@163. com中国煤化Iatic rvevw[].J PainMHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2006, 37<11)●729●3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成刘之恺'，陈小勇’，李勤耕'*(1.重庆医科大学药学院，重庆40006; 2. 重庆人本药物研究院，重庆40041)中團分类号: 0624.6文献标识码: B文章编号: 1001-8255 (2006) 11-0729-023-甲胺基哌啶(1)是合成氟喹诺酮类抗菌药巴究改进文献中的前法(图1)，参考文献(),用成洛沙星(balofloxacin)的重要中间体",文献”以本较低的硼氢化钠和三氟化硼乙醚复合物代替氢γ-丁内酯为原料，经胺解、水解、酯化、与溴乙化铝锂还原酰胺;将氢化反应时间由3h延至20h,酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、还原胺化和反应更完全; 1的乙酸盐改为盐酸盐，结晶更易析氢解脱苄基等反应得到1，步骤长，总收率低(仅出。改进后的1二盐酸盐总收率为44%。11.5%)。文献'1用3-氨基吡啶(2)经甲酰化、氢化实验部分铝锂还原制得3-甲胺基吡啶(4);或用2和原甲酸三3-甲酰胺基吡啶(3)乙酯缩合、硼氢化钠还原得到4, 4再经Pd/C还原，无水甲酸(160ml, 4.24mol) 滴至乙酐(320ml, .制得1二乙酸盐，总收率分别为16%和32%。本研3.38mo)中，0C分批加入2(50g，0.53mol)， 同温收稿日期: 2006-05-15反应10h后升至室温反应4h。减压浓缩，剩余物中作者简介:刘之恺(1982), 男，硕士研究生，专业方向:新药合成。加入水(50m1)，加碳酸钠调至pH 9~10,过滤，滤Tel: 013668023287E-mail; lzk0046045@tom.com液用二氯甲烷(200mlX2)提取，有机层用无水硫通讯联系人:李勤耕(1954)， 男，教授，从事药物化学研究。酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物中加乙醇Tel: 023-68485378E-mail: li195485@tom.com(30ml)，加热溶解后过滤，滤液中加入乙酸乙酯Symptom Manage, 2004, 28(2): 140-175.4] Hess J, Langer M. Method for preparation of metho-[2] 陈新谦, 金有豫新编药物学[M].第14版,北京:人民卫生carbamol[P]. DE: 3807522, 1989-03-30. (CA 1989, 11:出版社, 1997. 163.[3Robert s, Richmond V. o-Methoxyphenoxy-2-hydroxy-[5] Gill J. Preparation of monocarbamates[P]. BP: 861960,propy1 carbamnates[P]. US: 2770649, 1956-11-13. (CA 1957,1961-03-01.51: 5861)Synthesis of MethocarbamolQIU Fang-Li(Dept. of Pharmaceutical and Chemical Engineering, Taizhou Universiy, Linhai 317000)ABSTRACT: Methocarbamol was synthesized from guaiacol glyceryl ether by cyelization with diethylcarbonate inthe presence of EtONa to obtain 4- (2-methoxyphenoxymethy)-[1,3]dioxolan-2-one, which was subjected to reactionwith NH;H2O in dichloroethane and then reytallization with cyclohexane with an overall yield of 77%.Key Words: methocarbamol; muscle relaxant; synthesis中国煤化工MYHCNMHG