尼群地平的合成

第34卷第5期许昌学院学报Vol. 34. No. 52015年9月JOURNAL 0F XUCHANG UNIVERSITYSep.2015文章编号:1671 - 9824(2015)05 -0089 -03尼群地平的合成吴长增，李公春，周芳芳,牛亮峰,鞠志宇(许昌学院化学化工学院,河南许昌461000)摘要:研究了 尼群地平的合成工艺条件,乙酰乙酸甲酯用氨气氨化得到β-氨基巴豆酸甲酯,产率为75.5%;苯甲醛、硝酸钠和浓硫酸反应合成3-硝基苯甲醛,产率为92.3%;β-氨基巴豆酸甲酯、3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯进行三组分反应,合成了尼群地平,产率为61.1%.关键词:尼群地平;3-硝基苯甲醛;β-氨基巴豆酸甲酯;合成中图分类号:0626. 32文献标识码:A1, 4-二氢吡啶类化合物作为钙离子通道的调节剂,在临床上广泛应用于心绞痛、高血压、心率失常等心脑血管疾病[1-7].尼群地平是德国Bayer 公司开发的第二代钙离子拮抗剂,1985年上市,有显著而持久的降压和血管收缩作用，是治疗高血压较理想的药物.适用于多种类型高血压的治疗,还可用于冠心病、充血性心力衰竭等[8].尼群地平作为抗高血压药被列人2012年版国家基本药物目录中.尼群地平化学名为1, 4-二氢-2, 6-二甲基-4-(3-硝基苯基) -3, 5-吡啶二甲酸甲酯乙酯,目前主要采用对经典的Hantzsch法改进后的合成方法,首先将3 -硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯,然后将其与β-氨基巴豆酸甲酯进行反应,得到尼群地平[9-15].本文首先将乙酰乙酸甲酯用氨气氨化得到β -氨基巴豆酸甲酯;其次将苯甲醛与硝酸钠和浓硫酸反应合成3-硝基苯甲.醛;最后3-硝基苯甲醛、β -氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯进行三组分反应,合成了钙离子拮抗剂尼群地平.合成尼群地平的反应式如图1.iih心员yNO2OCH,oCH,、iiOCHs.CHO_ NaSOHgcO'Y OCzHsh,c~ CH,NO2图1 合成尼群地平的反应式1实验部分1.1 仪器和试剂XT4A型显微熔点测定测定仪(北京科仪电光仪器厂,温度未校正);FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪(天津港东科技发展股份有限公司);LC恒温磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂).甲醇、乙酰乙酸甲酯、浓氨水、氢氧化钠苯甲醛、硝酸钠、硫酸、乙酰乙酸乙酯、无水乙醇等均为分析纯. .1.2 实验方法1.2.1 β- 氨基巴豆酸甲酯的合成在250mL四颈瓶中加入25.0mL甲醇和54.0mL乙酰乙酸甲酯,开动磁力搅拌,用冰水浴使温度控制在0~5 C.将由浓氨水和固体NaOH制取的氨气经干燥后缓缓地通人反应瓶中,待瓶内出现白色结晶中国煤化工收稿日期:2014-08 -12MHCNMH G作者简介:吴长增(1965-),男,河南长葛人,教授,博士,研究方向:有机化学..)0许昌学院学报2015年9月时停止通氨气.室温放置过夜,抽滤,用甲醇洗涤,干燥后得到44.6 g白色晶体,产率为77.5% ,熔点为82. ~83 C. IR(KBr)为3 410,3 318,3015,1 655,1 550,1 297,1 166,1 005,787 cm-'.1.2.2 3-硝基苯甲 醛的合成向250mL四颈瓶中,依次加入18.5g硝酸钠,80mL硫酸,室温下搅拌使溶解,然后将反应瓶放入冰水浴中,控温在5 C以下,将19.2 mL苯甲醛慢慢滴加到反应瓶中，控制温度在5心以下,滴加完后,持续搅拌1.5 h.反应完成后,在搅拌下,将反应液分次倒人碎冰中,待固体完全析出后,抽滤,真空干燥,得产品26.2 g,产率为92.3% ,熔点为56 ~58 C. IR(KBr)为3 066,3 099,1 616,1 068,1 691,1 088 ,730,677 cm ~.1.2.3尼群 地平的合成在25 mL圆底烧瓶中先后加入1.15 gβ氨基巴豆酸甲酯、1.51 g3-硝基苯甲醛、1.3 g乙酰乙酸乙酯和8 mL无水乙醇,磁力搅拌下,加热回流反应10 h,放置过夜后,抽滤,干燥后得到2.2 g黄色固体,熔点为156~158 C ,产率为61.1% ,熔点为156~158 C.2结果与讨论2.1产物红外谱图分析尼群地平在FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪.上用KBr压片法进行了红外光谱测试,所得红外光谱见图2.图2为尼群地平即1, 4-二氢-2, 6-二甲基4-(3-硝基苯基)-3, 5-吡啶二甲酸甲酯乙酯的红外光谱图.3356 cm~归属为N-H键伸缩振动吸收峰,3 089 cm“归属为Ph-H键伸缩振动吸收峰,2 987,2 951 cm-归属为甲基和亚甲基C-H键伸缩振动吸收峰,1 704 cm归属为酯羰基C=0的伸缩振50动吸收峰,1 651 cm~'归属为1, 4-二氢吡啶环上C= C的伸缩振动吸收峰,1 529 cm~归属为硝基N=0的伸缩振动吸收峰,1 82,1 432 cm~归属为为苯环骨架振动,1347 cm~'归属30为C-N的伸缩振动吸收峰,1294,1 217 cm~'归属为N-O4000 35003000 2500200015001000 500Wavenumber/em'的伸缩振动吸收峰,1 124,1 098,1 053 cm ~归属为酯基C-0的伸缩振动吸收峰.785,701 cm归属为间二取代苯环C- H图2尼群地平的红外光谱图.的弯曲振动.尼群地平的红外光谱图与标准图谱一致[16.17].2.2氨化反应的讨论乙酰乙酸甲酯与氨气反应合成β-氨基巴豆酸甲酯,本文用浓氨水滴人固体氢氧化钠中,再经固体氢氧化钠进-一步干燥后,经过缓冲瓶通人反应体系中,成功地解决了氨气的问题.可以通过控制浓氨水的滴加速度来控制氨气进入反应体系的速度,从而使整个反应平稳顺利进行.在该步反应中,加入25.0 mL甲醇,尽量减少溶剂的加入量,从而减少了产品在溶剂中的溶解而导致的损失,提高了反应的产率.另外选择低温反应,温度控制在0~5C,可以有效地增加氨气在反应体系中的浓度,减少氨气的损失,减少污染、节约成本,β-氨基巴豆酸甲酯的产率为77.5%.2.3硝化 反应的讨论3-硝基苯甲醛的合成采用直接硝化法,以苯甲醛为原料,硝酸钠在浓硫酸存在下低温进行硝化.苯甲醛的甲酰基为间位定位基,因此,在进行硝化时,硝基主要进入甲酰基的间位,生成3-硝基苯甲醛.由于苯甲醛容易被氧化，如果使用硝酸进行硝化,就会氧化生成副产物苯甲酸.采用硝酸钠和浓硫酸在低温进行硝化,温度控制在0~5 C,可以减少氧化副反应的发生,得到了较好的效果,3-硝基苯甲醛的产率为92. 3% .2.4合成尼群地平反应的讨论中国煤化工1,4-二氢吡啶类钙离子通道调节剂都采用Hantzsch法合成,由MHCNMHG的1,4二氢吡啶类化合物,若采用经典Hantzsch法合成,产物中含有结构类似、性质相近的杂质,产物很难分离纯化..第34卷第5期吴长增,等:尼群地平的合成)1对经典的Hantzsch法改进后的合成方法，以无水乙醇作溶剂,将3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯进行三组分回流反应,得到尼群地平,产率为61.1%.3结论用氨气对乙酰乙酸甲酯进行氨化反应得到β-氨基巴豆酸甲酯;以苯甲醛、硝酸钠和硫酸为原料在低温下反应合成了3-硝基苯甲醛;最后,以无水乙醇作溶剂,3-硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯回流条件下进行反应,合成了尼群地平.参考文献:[1] Stout D M, Meyers A I. 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Fristly , methyl 3- amin-ocrotonate was synthesized by ammoniation of methyl acetoacetate using ammonia gas, the yield was 75. 5%.Secondly, 3-nitrobenzaldehyde was synthesized by benzaldehyde and sodium nitrate in concentrated sulfuric acid ,the yield was 92. 3%. Finally, nitrendipine was synthesized by methyl 3-aminocrotonate , 3-nitrobenzaldehydeand ethyl acetoacetate, the yield was 61. 1%.Key words :nitendipine , 3-nitrobenzaldehyde , methyl 3-aminacrotonate , synthesis责任编辑:卫世乾中国煤化工MHCNMH G ..