巴格列酮的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(1)巴格列酮的合成李昂，陈国华*,钟永刚(中国药科大学药物化学教研室，江苏南京210009)摘要:以1H苯并[d][1,3]噶嗪-2,4-二酮与甲胺反应得到2-氨基-N-甲基苯甲酰胺，与氯乙酰氯环合后经醚化反应、Knoevenagel 反应及催化氢化得到糖尿病治疗药巴格列酮，总收率约48%。关键词:巴格列酮;糖尿病治疗药;胰岛素增敏剂;合成中图分类号: R977.I'5文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2012)01-0009-03Synthesis of BalaglitazoneLI Ang, CHEN Guohua*, ZHONG Yonggang(Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University，Nanjing 210009)ABSTRACT: Balaglitazone, an antihyperglycemic agent, was synthesized from 1H-benzo[d] [1,3] oxazine-2,4-dione with methylamine to give 2-amino-N-methylbenzamide, which underwent cyclization with 2-chloroacetyl chloride,followed by etherification, Knoevenagel reaction and catalytic hydrogenation with an overall yield of about 48%.Key Words: balaglitazone; antihyperglycemic agent; insulin sensitizer; synthesis巴格列酮(balaglitazone, 1)，化学名为约46% (以4-羟基苯甲醛计)[4]。溴乙酸乙酯剌激5-[4-[(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-2-喹唑啉基)甲性大，对劳动保护要求较高，不适于放大生产。②氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，是印度雷迪用2-氯甲基-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉(4)制药公司研发的胰岛素增敏剂，可用于治疗糖尿病，与4-羟基苯甲醛发生醚化反应制得4-[(3-甲基-4-目前正进行II期临床研究“。1 是一种新型过氧化氧代-3,4-二氢-2-喹唑啉基)甲氧基]苯甲醛(5),物酶体增殖激活受体y(PPARy)部分激动剂，具有5与2,4-噻唑烷_二酮缩合得到5-[4-[(3-甲基4-氧-较强的降血糖作用，与已上市的PPARγ完全激动剂3,4-二氢-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基亚甲基]噻如罗格列酮(rosiglitazone) 、吡格列酮(pioglitazone)唑烷-2,4-二酮(6)，6再经催化氢化得到1,总收相比，体液增加、心脏增大、脂肪积聚和骨形成减率约51% (以4计)(5]。此法起始原料4不易得，少等不良反应较少[.3)。.需加压氢化，且缩合反应使用强刺激性的六氢吡啶1的合成主要有以下两条路线:①用4-羟基苯作催化剂，不适合工业化生产。甲醛与溴乙酸乙酯成醚，再与2,4-噻唑烷二酮在哌本研究参考路线②制得1,并进行了工艺改进。啶催化下进行缩合、催化氢化还原、水解，最后和文献[6采用微波辅助法，用2-氨基苄腈和氯乙酰2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(3)环合制得1,总收率氯反应得2-氣-N-(2-氰基苯基)乙酰胺，再催化环合得2-氯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉，最后收稿日期: 2011-10-18用硫酸二甲酯甲基化得4，收率为64.9%，此法步作者简介:李昂(1987-)， 男，硕士研究生，专业方向:药物合骤长，用到剧毒试剂硫酸二甲酯，且微波辅助法不成。通信联系人:陈国华(1963-), 男，副研究员，从事新药研究与开适宜在大批量生产中应用。本研究提出一条新的合成路线:用1H-苯并[d][1,3]嗯嗪-2,4-二酮(2)Tel: 025-83241246E-mail: cgh663@1653.com经甲胺水溶液开环制得3, 3再与氯乙酰氯直接环中国煤化工MHCNMH G .10●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(1)合制得4，步骤短，原料价廉易得，后处理简单，在Pd/C催化下高压氢化40 h,产物经柱色谱分离收率83.9%。制备5时，加入碘化钾作催化剂、碳制得1;本研究参考文献[7-9]，改用甲酸铵作氢供酸钾为缚酸剂,反应1 h即可得到5,收率78.8% (文体，常压经Pd/C催化8h,产物经甲醇重结晶即可献[5]: 72%)。文献[5)中用5与2,4-噻唑烷二酮制得1，无需柱色谱分离，纯度达99.1% (HPLC归在六氢吡啶和苯甲酸催化下反应1 h生成6,收率化法)，收率77% (文献[s]: 75%)。改进后的96%，但实际操作时TLC显示仍有较多原料未反工艺操作和后处理都较简单，成本较低，反应条件应。本研究改用哌嗪和乙酸作催化剂，反应时间延温和，总收率为48.3%， 适合工业化生产。1的合长至5h,收率95%。制备1时,文献[5]以6为原料，成路线见图1。CHzNH2y-CH.CH3NH23HO.N-CH3CHOKI, K2CO3a~cHHN NHCH3-CHHCOONH4图1 1的合成路线实验部分溶液(约1 400 ml)调至pH 8.0,抽滤，滤饼用水2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(3)(150 mlx3)洗涤，干燥后用异丙醇重结晶，得类白将2(81.5 g, 0.5 mol)、30%甲胺水溶液(78 ml,色晶体4(74.9 g, 90.1%),mp 182~184 C (文献":0.75 mol)加至THF(300 m)中，室温搅拌1 h,加入185 C )。'H NMR (CDCI,)8: 8.29(d, J=7.8 Hz, 1H,乙酸乙酯(500 m)及饱和氯化钠溶液(200 ml),搅拌Ar-H), 7.67 ~ 7.79 (m, 2H, Ar-H), 7.49 ~ 7.54(m,10 min,静置分层。有机层用水(100 mlx3)洗涤，经1H, Ar-H), 4.65 (s, 2H, CH2CI), 3.76(s, 3H, NCH).无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得类白色固4-[(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-2-喹唑啉基)体3(69.8 g, 93.1%), mp 75~ 78 C (文献0:7~甲氧基]苯甲醛(5)79 C)。将4-羟基苯甲醛(36.6 g，0.3 mol)、无水碳酸2-氯甲基-3-甲基4-氧代-3,4-二氢喹唑啉(4)钾(45.5 g，0.33 mol)加至DMF(500 ml)中，室温将3(60 g,0.4 mol)和氯乙酰氯(67.2 g,搅拌15 min,加入4(62.4 g,0.3 mol)和碘化钾(5.0 g,0.6 mol)加至冰乙酸(400 ml)中，搅拌下加热回30 mmol)，室温搅拌1 h,加入乙酸乙酯(500 m1)流3 h,减压蒸至剩约1/4体积，加5%氢氧化钠和5%碳酸钠溶液(500ml),搅拌30min,静置分层。中国煤化工YHCNMH G .中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2012, 43(1)●11●有机层用水(200 mlx3)洗涤，经无水硫酸钠干燥2H, Ar-H), 7.07(d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 5.22 (s, 2H,后抽滤，滤液减压蒸去溶剂，残留物用异丙醇重结CH20), 4.54(dd, J=9.1 Hz, J,=3.9 Hz, 1H, SCH),晶，得白色晶体5(69.5 g, 78.8%),mp 160~ 162 C.3.79 (s, 3H, NCH), 3.50(dd, =13.9 Hz, J2 -3.9 Hz,ESI-MS (m/z): 295[M+H]*; 'H NMR (CDCl3) δ:1H, SCHCH), 3.17(dd, J=13.9 Hz, J2=9.1 Hz, 1H,9.83(s, 1H, CHO), 8.23(d, J=7.9 Hz, 1H, Ar-H) ,SCHCH); IR(KBr)v(cm ): 3 269, 2963, 2 930, 2873,7.79 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.73 ~ 7.59 (m, 2H,1730,1715,1666,1597,1572,1501,1466,1259,Ar-H), 7.45(t, J=7.8 Hz, 1H, ArH), 7.13(d, J=8.7 Hz,1 033, 802, 749。2H, Ar-H), 5.21 (s, 2H, 0CH2), 3.68 (s, 3H, NCH)。5-[4-[(3-甲基-4-氧-3,4-二氢-2-喹唑啉基)参考文献:1] 黃晓燕. Balaglitazone的首个II期临床研究头条结果宣布甲氧基]苯亚甲基]噻唑烷二酮(6)[J]. 国外药讯, 2010, (2): 15-16.将5(29.4 g,0.1 mol)、2,4-噻唑烷二酮(11.7 g,[2] Larsen PJ, Lykkegaard K, Larscn LK, et al. Dissociation0.1 mol)、哌嗪(0.72 g, 8.3 mmol) 和乙酸(0.6 g,of antihyperglycaemic and adverse effects of partial10.0 mmol)加至甲苯(200 ml)中，搅拌下加热分perioxisome prolifrator activated receptor (PPAR-y) agonist水回流5 h,反应液冷却至室温后抽滤，滤饼依次balaglitazone [J]. Euro J Pharmacol, 2008, 596(1-3):用水(60 m1x3)和乙醚(50 mlx3)洗涤，干燥得173-179.浅黄色固体6(37.3 g，95.0%)， mp 275~ 278 C[3] Henriksen K, Byrjalsen I, Nielsen RH, et al. A comparison ofglycemic control, water retention, and musculoskeletal ffects(文献5]: 280 °C )。ESI-MS (m/z): 394[M+H]*;of balaglitazone and pioglitazone in dict-induced obese rats'H NMR (CDCl3) δ: 12.43 (br s, 1H, CO-NH-CO) ,[J]. Euro J Pharmacol, 2009, 616(1-3): 340-3458.16(d, J=7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.80 ~ 7.85(m, lH, Ar- [4] Chebiyyam p, Polapally RK, Gade CBR, er al. An improvedCH=C), 7.77(s, 1H, Ar-H), 7.66(s, 1H, Ar-H), 7.54 ~process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione7.63 (m, 3H, Ar-H), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H, Ar-H), 5.39(s,derivatives: wo, 0015638 [P]. 2000-03-23. (CA 2000, 132:2H, 0CH2), 3.61 (s, 3H, NCH)。[5] Lohray VB, Lohray BB, Paraselli RB, et al. Novel巴格列酮(1)heterocyclic compounds process for their preparation and氮气保护下将6(19.7 g, 50 mmol)、甲酸pharmaceutical compositions containing them and their use in铵(94.5g，1.5 mol)及10% Pd/C(15.0 g)加至乙the treatment of diabetcs and related diseases: wO, 9741097酸(500 ml)中，加热回流8h,冷却至室温，抽[P]. 197-11-06.6 (CA 1997, 128: 13282)滤，滤饼用乙酸(100 ml)洗涤，滤液减压浓缩至[6] Kabri Y, Cellis A, Vanelle P. Microwave assisted synthesis in干，剩余物中加入二氯甲烷(600 ml)和5%碳酸钠agent precursors [J]. Green Chem, 2009, 11: 201-208.溶液(300 ml)，搅拌30 min,静置分层。有机层用水(100 mIx3)洗涤，经无水硫酸钠干燥后抽滤,[7] Brindaban CR, Arunkanti s. Regio- and stereoselectivehydrogenation of conjugated carbonyl compounds via滤液减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶，得白色晶palladium assisted hydrogen transfer by ammonium formate体1(15.2 g，77%)，mp 187~ 189 C (文献(5]:[]. Tetrahedron Lett, 1994, 35(46): 8649 -8650.190 C)。纯度99.1% [HPLC归一化法:色谱柱[8] Neogi P, Lakner FJ, Medicherla S, et al. Synthesis andDiamonsil C18柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流动structure activity relationshipnovel thiazolidinedione antibyperglycemic agents [J]. Bioorg相2%三乙胺(用磷酸调至pH3.0)-甲醇(1 : 3);Med Chem, 2003, 11 (18): 4059 4067.检测波长290 nm;柱温35 C;流速1.0 ml/min].[9] Sabui SK, Venkateswaran RV. Synthesis of O methyl epi-ESI-MS (m/z): 396[M+H]*; 'H NMR (DMSO-d) 8:heliannuol E [J]. Tetrahedron , 2003, 59(42): 8375-8381.8.91 (br s, 1H, CO-NH-CO), 8.33(d, J=7.8 Hz, 1H,[10] Boots MR, Boots SG. Conformational aspects of ureas in theAr-H), 7.49 ~ 7.84 (m, 3H, Ar-H), 7.22(d,JF=8.3 Hz,inhibition of th”中国煤化士770, 13(1): 144.TYHCNMHG