聚乙二醇单甲醚衍生物的合成

第34卷第2期魏海南等:聚乙二醇单甲醚衍生物的合成151化学试剂,2012,34(2),151~153聚乙二醇单甲醚衍生物的合成魏海南2,石亮亮2,成昌梅2,陈朗秋”,赵兴俄(1.湘潭大学环境友好化学与应用教育部重点实验室湖南湘潭411105;2清华大学生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室,北京100084江苏先声药物研究有限公司,江苏南京210042)摘要:以聚乙二醇单甲醚为原料,分别合成了活性端基为羧基氨基和巯基的聚乙二醇单甲醚,其结构用HNMR、CNMR和IR进行了表征。关键词:聚乙二醇单甲醚;溴乙酸叔丁酯;合成;聚乙二醇单甲醚衍生物中图分类号:0626.3文献标识码:A文章编号:0258-3283(2012)02015103聚乙二醇( Polyethylene glycol,PEC),是由环基、氨基、异氰酸酯基、羧基、巯基和烯基等基团取氧乙烷或乙二醇单体聚合而成的线性高分子,结代羟基。构式为:HO—(CH2CH2O)。一H,易溶于水和有机本文以mPEG为原料,采用不同方法合成了溶剂,具有良好的生物相容性,无免疫原性,低毒活性端基分别为羧基、氨基、巯基的聚乙二醇单甲无副作用等特点,常被作为药物载体,用来修饰蛋醚,其结构经FTIR、HNMR和CNMR表征。白质、多肽、酶等大分子药物,同时也是获FDA批准的极少数能作为体内药用的合成聚合物之1实验部分近年来,使用PEG修饰小分子药物成为1.1主要仪器与试剂前药合成中的热点,用化学法将PEG连接到药物傅里叶红外光谱仪(KBr固体压片, Perkin分子上,可以改善一些药物的膜透性和难溶药物 Elmer公司); JNM-ECA300核磁共振仪(溶剂的溶解性,还可以延长药物在体内的半衰期,具有CDC,内标TMs,日本电子公司)。缓释作用。单甲氧基聚乙二醇(Mr=2000,上海台界化聚乙二醇单甲醚( Methoxy polyethylene glycol,工有限公司);溴乙酸叔丁酯(山东济南伟都化工mPEC),是PEG两端羟基中的一端以甲基封闭得到有限公司);硫脲、二氯甲烷等常规试剂均为分析的线性分子,分子式为CH2O(CH2CH2O)。一H。纯;实验所用溶剂使用前均已作干燥处理。用mPEG对药物进行修饰时,可以避免PEG两端1.2实验方法基团引起不期望的交联。由于聚乙二醇端羟基活1.2.1羧基聚乙二醇单甲醚的合成(mPEG2x性较低,通常在一些反应中只有在较激烈的条件c00H,3)下才与其他基团发生反应,所以,在用聚乙二醇修称取20.023g(10mmol)干燥的mPEG2x溶于饰某些药物分子时,需将其端羟基进行活化。100m的无水二氯甲烷中,通人干燥氮气后,降mPEG传统活化方法有酯化法、氰脲酰氯法和羟温至0℃,并在此温度下加入1.205g(30mmol)基琥珀酰亚胺法等。目前根据不同需要,可用醛氢氧化钠固体搅拌1-2h。然后加入8002g(40mmol)溴乙酸叔丁酯,保持0℃下反应1h后自然升温至25℃,继续搅拌48h,反应过程用,0o3 -cOoH TLC监测。反应完毕将反应液静置过夜或离心后,过滤除去白色固体。再旋除滤液中的二氯甲中国煤化工收稿日期:20{0c作者简介CNMHG士,主要从事有机合成的研究讯作者:陈朗秋,E-mail; chengood2003@263,com152化学试剂2012年2月烷残留物用正己烷萃取除去未反应的溴乙酸叔氢氧化钠催化反应,然后在酸性条件下水解,共两丁酯,得到淡黄色半固体化合物2。将此固体溶步反应得到 mPEG-COOH。此方法引人羧基的于60mL水中并冷却至0℃,再用浓盐酸调节 pH mPEG,与传统的mPEG丁二酸(8mPEG)相比,1.0,搅拌05h后升温至60℃,反应4h,反应过减少了一个分子内易水解的酯键,从而可以有效程用TCL监测。反应完毕,减压除去HCl和水,避免PEG载药体系因酯键而引起不期望的分子得到淡黄色半固体粗品。粗品用乙酸乙酯重结内分解6·;而同其他使用苛性碱催化剂或氧化羟晶,得到白色颗粒状固体,过滤,减压干燥得到基法相比,此方法成本更低操作简单、产率较16.881g化合物3(产率为84.43%)。髙。mPEG端羟基胺化方法有包括甲苯磺酸酯1.22氨基聚乙二醇单甲醚的合成(mPEG2x法、叠氮化物还原法及 Mitsunobu-Staudinger法NH2,5等012·。我们以mPEG为原料,经氯化、高压氨1.22.1mPEG2x-Cl(4)的合成化制得mPEG-NH2,此法同 Mitsunobu- Staudinger称取100.01g(10mmol)干燥的mPEG2x置于法相比,操作简便,易得到较高产率的纯产品。500mL的单口瓶中,加入300mL氯化亚砜,氮气2.2表征保护下加热回流24h,反应过程用TLC监测。反2.2.1红外应完毕,常压蒸除大部分溶剂,再减压除去残余的以KBr固体压片,mPEG2x,mPEC2 -COOH,氯化亚砜,得到淡黄色半固体化合物4。" CNMR mPEG-NH2,mPEG3x-SH的红外光谱如图1所(CDCl2,300MHz),8:43.44,58.63,70.22-示。与mPEG相比,化合物3和5在3430cm-171.57(m)。的吸收峰可能分别为羧基和氨基的吸收峰,而化1.22.2mPEG2x-NH2(5)的合成合物3在1735cm的吸收峰则为羰基特有的吸称取80.023g(40mmol) mPEGzx-CI置于100收峰,表明羟基已经转化为羧基。化合物6的红mL的高压反应釜中,加入400mL25%的氨水,密外光谱中,由于大量一CH2CH2O-的影响,SH闭。在140℃下反应24h,TLC监测反应完全。的振动吸收峰又较弱,所以观察不到巯基的吸收在50℃下旋除大部分氨水,将残留物溶于500峰,但是在>3000cm中已没有吸收峰,说明mL的水中,用二氯甲烷萃取(250mLx2)。静置mPEG的羟基已经发生转化过夜,有机层无水硫酸镁干燥,过滤,旋除溶剂,残留物乙酸乙酯重结晶,得到573.563g白色固体广化合物1产率为92.06%。化合物51.2.3巯基聚乙二醇单甲醚的合成(mPEG2x化合物3称取8.011g(4mmol)mPEG2x-CI,置于250mL的单口瓶中,加人80mL蒸馏水,1.824g(2430002000mmol)硫脲,0.863g(5.2mmol)碘化钾,氮气条件下加热至100℃,回流6h,反应过程用TIC监图1聚乙二醇单甲醚及衍生物的红外光谱图测。反应完毕,加入2.5mol氢氧化钠溶液80FIg 1 FT-IR spectrum of mPEG and its derivativesmL,继续回流4h,反应完全,将反应体系冷却至222HNMR和CNMR室温,用浓盐酸调节pH1~2,二氯甲烷萃取(50图2和图3分别为化合物3、5、6的氢谱和碳mL×2)得到的二氯甲烷层依次用饱和食盐水,谱。6n33(8,3H)和859.0左右的化学位移分纯水洗涤,分液,二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥过别为化合物中一0CH的氢位移和碳位移,重复夜旋转蒸馏除去二氯甲烷得棕黄色半固体化合片段一0CH2CH2一中氢的6n和6分别为34物6。用乙酸乙酯重结晶,得到5792g白色粉末36(m)、70-72(m)。化合物3基团一状固体 mPEG+SH,产率72.42%。CH, -CoO骨其的影响Sn为4.08(8,2H),δc为中国煤化工为171.292结果与讨论化合物CNMHG移分别为82.1合成1.48(t,1H)和δn1.91(8,2H),与其连接的次甲本文以mPEG与溴乙酸叔丁酯为原料,固体基化学位移分别为δ2.86(m,2H)、6n2.56(q,第34卷第2期魏海南等:聚乙二醇单甲醚衍生物的合成1532H)和δ23.97、6c41.57。techniques[J]. 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Soluble polymers in organic synthesis: 1图3mPEG2 <-COOH,mPEC2x-NH2,mPEG2x-SH的preparation of polymer reagents using polyethylene gly核磁共振碳谱图col with terminal amino groups as polymeric componentFig. 3CNMR spectrum of mPEGaK-COOH[J]. Tetrahedron Letters,1978,19(31):28392842mPEG.NH and mPEG.SH[]刘敏徐雯,朱叶欢,等双氨基聚乙二醇的制备及分结合FTR、HNMR和"CNMR,可以确认离纯化[]中国医药工业杂志,2007,38(6):423mPEG的羟基已经转化为所需目标化合物的羧基、氨基和巯基。[12]王琴梅,潘仕荣,张静夏双端氨基聚乙二醇的制备及表征[J].中国医药工业杂志,2003,34(10):4904923结论通过不同路线分别合成了3类不同活化端基 Synthesis of methoxy polyethylene glycol derivatives WEI的聚乙二醇单甲醚用FTR、HNMR和" CNMR Hai;nanl2, SHI Liang-lang2, CHENG Chan,me2,CHEN表征,结果表明端羟基已经转化为目标基团。其 Lang-giu', ZHAo Xing'e(1. Key Laboratory of Environ-中操作步骤简单,原料易得,更适合大规模生产。 mentally Friendly Chemistry and Applications of Ministry ofEducation, Xiangtan University, Xiangtan 411105, China参考文献2. Key LaboratoryPhosphorus Che[1]DEIBLE CR, PETROSKO P, JOHNSON P C, et al. 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