氟哌酸合成工艺优化

2015年9月C第2卷第27期临床医药文献杂志Sep. C 2015 Vol. 2 No. 27Journal of Clinical Medical5581氟哌酸合成工艺优化张超锋,覃春菀郑州大学药学院,河南郑州450001)【摘要】目的本文主要从氟哌酸的合成路线岀发,探讨氟哌酸合成工艺的优化方法。方法通过对氟哌酸的合成路线进行分析,探讨可以跟上时代脚步的新合成工芑。结果氟哌酸合成工艺的优化主要包括种:缩哌嗪和乙基化合成新工艺、7-位瓶取代合成新工艺以及硼螫合物合成新工艺。结论随着科学技术的不断进步和社会的迅速发展,医药技术的发展进程也在不断加快,氟哌酸作为第三代喹诺酮类抗菌药物,具有副作用小、和其他抗菌素无交叉耐药性、组织渗透性好、生物利用度高、抗菌谱广以及抗菌作用强等特点、,特别是对于革兰阴性杆菌具有非常强的杀菌作用。再加上吸收快、服用方便,目前已经广泛应用与尿道炎、肾盂肾炎、扁桃体炎以及咽喉炎等的治疗中【关键词】氟哌酸;合成工艺;合成路线;反应机理;优化【中图分类号】R460.6【文献标识码】B【文章编号】ISSN,2095-8242.201527.5581.02Abstract l Objective This article mainly from the synthetic route of norfloxacin, norfloxacin synthesisprocess of optimization method are discussed. Methods Through the analysis of norfloxacin synthesisroutes, explore the new synthetic process steps can keep up with the Times. Results Norfloxacin synthesis processoptimization mainly includes three types: piperazine and ethyl combined into new technology, 7-a fluorinatedsynthetic new technology and new technology of boron chelate synthesis. Conclusion With the constant progressof science and technology and the rapid development of the society, also in the development of medical technologyadvancement speeding up unceasingly, norfloxacin class as the third generation quinolone antibacterial drugs, smallside effects, and other antibiotics without cross resistance, good permeability, high bioavailability, wide antibacterialspectrum and antibacterial activity is strong wait for a characteristic, especially for gram negative bacilli have verystrong sterilization effect. Combined with fast absorption, easy to take, at present, has been widely used and urethritis, pyelonephritis, tonsillitis, and sore throat, and other treatment.( Key words Norfloxacin; Synthesis process; Synthetic route; The reaction mechanism; Optimization资料和方法130℃下进行2h的反应,冷却后进行固化、过滤、干燥1.1一般资料苯醚380mL和氟哌酸粗品45mg进行lh的回流,加入苯200氟哌酸也称为诺氟沙星,化学名为1-乙基-6-氟1,4mL,过滤、干燥;皮定20.8mL、无水哌嗪35mg在:100C氢-4氧-哌嗪奎林-3-磷酸,属于广谱抗菌素,临床使用时下进行2h的搅拌反应,使用酸碱沉淀法得到氟哌酸的精制具有很多优点,目前在我国已经被广泛应用于不同细菌引产物。起感染的治疗过程中。氟哌酸的合成路线主要包括两种1.2.3硼螯合物合成新工艺其一,先哌嗪化,后成环:其二,先成环,后哌嗪化。上在反应瓶中加入乙酐91.8g,升温至60℃,加入硼酸个世纪,有关部门和医药研究人员就已经充分认识到氟186g,升温到100℃后进行1h的反应,然后降至60℃,加哌酸的重要作用,对其工艺进行改进。氟哌酸合成路线水搅拌半小时,经过粉碎、干燥、过滤以及水洗得到产品见图2结果2.1缩哌嗪和乙基化合成新工艺EMME这种新工艺的起始原料是7-氯-3-乙氧碳基-6-氟-4-氢喹p‘啉,经过缩哌嗪、水解以及乙基化反应之后,从而得到氟COOH HN NH F哌酸,过去,这种工艺合成的收率只有47%左右。所以为了H4/OH F最大限度的提高氟哌酸的收率,符合市场化的需求,必须对缩哌嗪和乙基化这两个工艺进行科学的优化3。缩哌嗪图1氟哌酸合成路线和乙基化合成新工艺的实验结果见表1。1.2方法表1缩哌嗪和乙基化合成新工艺的实验结果1.2.I缩哌嗪和乙基化合成新工艺投料量批号氟哌酸量收率平均收将环化脂42.6g、无水碳酸钾54.3g以及二甲基甲酰胺无水哌嗪(g)N-已基酸(g)(g(DMF)340mL投入反应瓶内,进行搅拌,使其升温至0127.357110℃,保温反应1h,然后冷却至80℃左右后滴入溴乙烷0227.248mL,再进行升温至100℃,进行3h的保温反应继续升温3至110℃。使用少量的DMF洗滤饼,合并滤液洗液,加碱加_0453427457.6温至100℃,进行1h的回流,降温至80℃227-位氟取代1227-位氟取代合成新工艺中国煤化工在7-位氟和无乙氧亚甲基丙二酸二乙酯335g和3,4二氟苯胺20g在核(取代时氯)互YHECNMHG于6氟和亲以生成25%左(下转5583页)2015年9月C第2卷第27期临床医药文献杂志Sep. C 2015 Vol. 2 No. 27Journal of Clinical Medical5583表1两组各时间点血压与心率变化比较(x±s)组别指标HR(次/min)(783±124)(71.5±12.6)(70.6±10.2)(746±12.7)对照组SBP(mmHg)(1166±13.9)(100.5±8.2)(120.2±10.2)DBP (mmHg(606±11.1(75.3±12.8(788±112)722±123)(71.1±10.2)(75.1±10.2)观察组(1173±14.7(101.2±15.1)*(1075±8.8)(1207±10.7)DBP (mmHg)(736±10.5)(643±10.2)(656±10.8)*(752±10.6)注:与对照组相比,*P<0.05;与T0时相比,"P<0.053讨论察组T1~T4的血压水平变化不明显,对照组患者在T1、T由于老年患者的心脑血管系统功能较差,对手术与麻时刻血压显著低于T0时血压水平(P<0.05),这说明七氟醉的耐受性退化。相关研究证明,很多麻醉药物都会对老烷吸入麻醉对患者的血压与心率水平变化无明显影响。由年患者的早期认知功能产生影响,所以充分维持麻醉期间此可见,对老年行手术治疗患者采用七氟烷吸入麻醉能够的稳定是老年手术患者麻醉的关键。七氟烷是一种透明无取得显著的疗效,并且患者认知功能恢复时间短,安全性色、有芳香气味的麻醉吸入药物,将其应用于麻醉手术中高,对血压及心率影响不明显,值得临床推广不仅起效快、无刺激,对心血管的抑制作用也较轻,同时参考文献七氟烷的麻醉浓度调节也十分方便,因而其在临床麻醉手术中的应用具有很大优势[]胡千华崔华七氟烷吸入麻醉用于老年患者全身麻醉手术58例效果研究[当代医学,2013,22:28-29本次研究中,观察组患者在拔管后120min恢复认知功能,对照组是在拔管后180min恢复认知功能,观察组认知功Ⅰ〕汤京伟.七氟烷吸入麻醉与氯胺酮麻醉在小儿短小手术中的疗效比较分析[当代医学2014.06:142-143能恢复时间显著短于对照组(P<0.05)。同时,两组患者麻[3]朱利斌七氟烷吸入麻醉用于老年患者全身麻醉手术60例门中醉前后心率变化比较,差异无统计学意义(P>0.05),观国药业,2012,15:90-91(上接5581页)右的6-氟,这是被哌嗪取代的副产物。如果将7-位氟用硝基艺优化方法的研究不仅是当前该领域的主要任务,也是未所取代,也就是用无水哌嗪和1-乙基-6-氟-1,4二氢-4-氧-哌来几十年主要的发展方向,研发人员应争取以最小的成本嗪奎林-3-磷酸进行反应中。N-乙基酸的实验结果见表2获得最高的收率。表2N-乙基酸实验结果参考文献投料量基酸收率平均收率[]杨淑艳杨洁氟哌酸粉在大小便失禁患者皮肤护理中的应用环化脂(g)溴乙烷(mL)量(g)门护士进修杂志,2011,076446494.5[2]刘晓乐分子印迹聚合膜在电化学传感器中的应用[D]西北师范42.542.540.0[3]饶敏环丙氟哌酸在不同病理生理条件下的临床应用[冂.中国实用医药,2013,33:188-189[4]陈莉胰岛素联合氟哌酸及中药外敷治护糖尿病合并Ⅱ、Ⅲ期23硼螯合物合成新工艺疮体会[J中医药临床杂志,2013,121098-100将原来氟哌酸合成路线中的水解产物和硼酸、醋酸共5王蕾氟哌酸糊剂对仔猪黄痢的疗效观察山东畜牧兽医同得出硼螯合物,再将其和哌嗪进行缩合,经过水解可以2013,02:65-66得到氟哌酸。多次实践表明,得出硼螯合物的反应非常充[6]李波,甲硝唑联合氟哌酸治疗348例急慢性化脓性中耳炎的疗分,收率可以达99%左右,并且和哌嗪进行缩合的可行性非效研究门中国医学创新2013,13:117-119常高,达66%以上8。7]杨艳环李久菊,白海霞,高立生穆卫新,邢晓娟保妇康凝胶联合3讨论哌酸治疗宫颈糜烂效果研究门河北医学,2013,07:1068-1070.综上所述,氟哌酸合成工艺的优化直接关系到研发企[8]王海雁氟哌酸粉末加磁热疗法治疗Ⅱ褥疮的护理体会A业的经济效益以及自然资源的利用,加强对氟哌酸合成工南省护理学会,2013:2中国煤化工CNMHG