舍吲哚的合成研究

卫生与健康|wChina science and Technoloy Reviev舍吲哚的合成研究陈水库陈永强张清彦(郑州大学化学系450008)[摘要]目的 研究舍吲哚的合成方法。方法以5-氯吲哚为起始原料，通过溴代、缩合、加氢、烷基化反应得到舍哪哚。结果与结论 合成的舍吲哚经H -MR和MS谱确证结构，总收率57.7%。该路线反应步骤短，操作简便易行，成本低廉。[关键词]含吲哚 合成精神分裂中團分类号:R392. 4文献标识码:A文章编号: 1009 914X (2010)07-0302-01舍吲哚(sertindole)化学名称: 1-[2- [4- [5-chloro-1-(4-2.1 1- (4-氟苯基) -5-氯吲哚的制备fluorophenyl) -14 indol-3-yI]-1 piperidinylethy1]-2 -imidazolidinone,将5-氯吲哚15.2g (0. 1mol)溶于31ml甲苯中，加入19.3g (0.是Lundbeck公司开发的非典型的抗精神病药品。本品目前在欧盟多个国家上11mol)4-氯溴苯、1.9g (0.01mol)Cu1. 0.9g乙二胺、27.6g 碳酸市，用于治疗精神分裂川。钾。加热回流16h,降至70C加水31ml,搅拌下用浓盐酸调PH2~3,降1合成路线至室温，分取有机层，水洗涤两次，合并有机层，减压蒸干。得红棕色有关舍吲哚的合成文献报道主要有“21，用2, 5- 二氯苯甲酸与N- (4-固体20.9g，收率: 85. 0%。氟苯基)甘氨酸,于碱性水环境中在铜催化进行的芳基化得到N- (4-氟苯.2.2 5-氟-1- (4-氟苯基)-3- (1, 2, 3, 6-四氢吡啶-4-基)基) -N-(2-按基-4-氧苯基)甘氨酸:N- (4-氟苯基) -N- (2吲哚的制备-羧基-4-氯苯基)甘氨酸环化成相应的3-乙酸基-吲哚; 3-乙酸基-将15. 0g (0. 06mol)化合物2加入150m1乙酸中，加热搅拌溶解，吲哚还原，继而消除H20,从而得到5一氯-1一(4一氟苯基)吲哚，它与氮气保护，加入4-噘啶酮一水合物盐酸盐18.4g (0. 12m01),搅拌，加4 -哌啶酮在乙酸和浓盐酸的混合物中反应:所得的5-氧-1- (4-氟苯热至60C，滴加浓盐酸75ml， 拟30min滴完。加热回流Ih, 30C加入丙酮基)-3-(1, 2.3, 6-四氢吡啶-4一基)吲|哚与1- (2-氯乙基) -75ml,密闭搅拌过夜.过谑，少许丙酮洗涤，50C减压千燥，得白色固体19.2-咏唑啉酮反应，还原，从而得到舍引哚。文献[3 4]报道- -种制备司提4g,收率87. 5%。多尔的方法.此法包括中间体3-乙酸基吲哚用确氢化钠在甲醇中还原，随后2.3 5-氯-1- (4-氟苯基) -3- (哌啶-4-基)吲哚的制备在酸性条件下消去H20得到5-氯-1- (4氟苯基)吲哚.5-氟-1-(4-氟萃1. 7g (0. 045mol) LiAlH4加入干爍乙壁50ml中，搅拌，0C加入2.基)吲噪与4-哌啶酮在三氟乙酸和乙酸的混合物中反应，得到的5-氟-1-0g (0. 015mol) AlCl3得混合物。将10.9g (0. 03mo)化合物3加入到二氯(4-氟苯基) -3- (1,2,3,6- 四氢吡啶-4-基)吲哚还原，以得到5-氯-1-甲烷60ml中，加入三乙肢5ml,搅拌,慢慢滴加到前混合物中，保持温度15(4-氟苯基) -3- (哌啶-4-基)吲哚，它又与1-(2- 氣乙基) -2- 咪唑啉酮C左右。滴加完加热回流2h.加入氢氧化钠IW溶液6ml搅拌,过滤，分取有在甲基异丁基酮(HIBK) 中及K2C03和KI存在下反应得到目的物，该方法机层，饱和食盐水(3 x 30n1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得总收率低，不能应用工业化，且不利于环境与安全。故本文参考上述方法，以浅黄色固体8.9g, 80ml 乙醇重结晶，得白色结晶8. 2g.收率83. 2%。叩2365-氟吲哚为起始原料通过澳代、缩合、加氢、烷基化反应顺利转化成目标物C~238C,1.该路线反应步骤短，操作简便易行，成本低廉。具体路线如图1所示。2.4 1-[2-[4-[5-氟-1-(4-氟苯基) -1+-吲哚~3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮w-sr将6.6g (0. 02mol)化合物4和3.2g (0. 02mol) N-氟乙基乙婦縣、0. 6g氢氧化钠加入到10 ml [bmin]BF6 中混合，反应混合物在N2保护和搅CaLI 1 2-.tbrlemndiaie摔下加热至60C反应Ih,乙酸乙酯(3 x 20 m1)萃取，液体相过滤真空干燥可循环使用，合并乙酸乙酯相,蒸干，加入60ml丙酮，加热回流30min,冷却过夜，过滤，少量丙酮洗涤, 60C减压干燥，得8.2g. 收率: 93.2%。邮.154C~155.5C (文献I54.7C)。元素分析，IEMR 确证结构。参考文献LLIL IC,[1] Serdolect? (sertindole) Monograph.CACA (Q4u)inlP. BaH[2] EP200322 Heterocyclic compounds.[3] Perregaad et al, J. Med. Chem , 1992, 35, 1092-1101.[4] Perregaad et al, Dansk Kemi, 95，3, P.6-9.本文作者采用氢化铝锂/三氯化铝在二氯甲烷中还原化合物3得到5-氯-I- (4-氟苯基) -3- (哌啶-4-基)吲哚，收率83.2%与文献用的Pt02相比降低成本，且操作简单易行:采用离子液体[bmim]BF6 作为反应溶剂，在碱催化作用下，化合物4与氯代烃顺利发生N-烷基化反应得到目的物。与传统方法相比，其操作简单，反应速度快、产率高产物易分离，且离子溶液可以回收循环利用。间有机溶剂作为反应介质相比,离子液体增加了反应的活性、选撣性，更重要的是它消除了挥发性有机溶剂对环境的影响，而且可以重复使用。中国煤化工2实验部分MYHCNMHG熔点采用X-4数字显示显微熔点仪测定，核磁谱采用Bruker ARX- 300核磁共振仪测定，质谱采用Aglient 1100 液相色谱质谱联用仪测定。所用原料及试剂均为国产化学纯或分析纯。302芳势聂据