洛铂的合成

61% ) ,mp111 ~1139(文献2111 ~112C )。.三乙酯等存在下进行催化偶联,原料易得得率较高。Rac-12.4 (S)( + )~氟比洛芬( 1 )的合成中，直接用2-溴丙酸钠盐进行格氏反应,反应结束后,将.上述所得外消旋氟比洛芬(255mg,1.04mmol)葡辛进行简单酸化即可得到外消旋的氟比洛芬。再经价廉易得胺( 155mg ,0. 52mmol )甲醇( 2mL )投入到反应瓶中90C油的葡辛胺拆分得s-异构体1拆分剩余液可在消旋后重复利浴中加热反应2.5h。反应毕浓缩去除一半溶剂移至冰箱用。因而,该合成路线具有工艺简单、得率高、试剂价格低廉中过夜,有白色晶体产生。抽滤所得白色晶体溶于水中用等特点适合于工业化生产。10%Na0H溶液调节pH至13,60C搅拌30min后冷至室参考文献温。过滤滤液用稀盐酸调节至pH 1 ~2过滤析出的白色固体得目标产物94mg收率73.7% mp 103~104C [a]=[1] LIU Y L. The improved synthesis of flurbiprofen[ J ] Fine ChemIntermediate( 精细化工中间体) 2004 34(2 ) 37-38.+44(c=1 ,甲醇)e( % )=92.6( ee 测定方法了(S)-氟比洛芬经手性胺试剂衍生化后,进行HPLC测定流动相为乙[2] WANG LS ,MENGF H ,L1Q Y ,et al. Synthesis of flurbiprofen[ J] Chin J Med Chen(中国药物化学杂志) 1994 A( 2) 134-睛D. 05mol/L磷酸二氢钾水溶液= 7 3 )。'H-NMRδ :1.54136.(3H ,d ,CH3 ),3.77(1H ,t ,CH),7.13~7.53( 8H ,m ,联[3] DURANDETTI M , PERICHON J , NEDELEC J Y. Asymmetric .苯)"C~NMRδ :180. 4(C=0),44.8( CH),17.9( CH, );联induction in the electrochemical cross-coupling of aryl halides with苯上由于2-F的存在谱图上显示"C-"°F偶合159. 8( C-2 ,Ja-chloropropionic acid derivatives catalyzed by nickel complexes[J] J Org Chem 1997 ,62( 23 ) :7914-7915.=246. 7Hz),140.9 C-1' ,J=7.5Hz),135.4( C-5 ,J=0),[4] BABINJ E , WHITEKER G T. Preparation of catalyst ligands for130.8( C4 ,J =3.7Hz), 128. 9( C-2' ,5’,J =2.7Hz ),asymmetric synthesis : wo 9303839[ P] 1993-03-04.128.4(C-3' 6',J=0),128. I( C-1 ,J= 13.6Hz ), 127.7[5] KAMIYAMA s , YOSHIDA K , CHIKUSA Y ,et al. Process for(C4' ,J=0),123.6( C-6,J=3.7Hz),115.4( C-3 ,J=producing opically acive furbiprofen: WO ,2004065344 P ]23. 6Hz )。2004 08-05.2.5 ( R)-氟比洛芬的消旋化[6] LEEEG，WON HS ,ROHS ,et al. Preparation of enantiomeri-将上述拆分剩余的( R )-氟比洛芬( 300mg , 1.22mmol )allly pure( S )-furbiprofen by an esterase from Pseudononas sp.KCTC 10122BP[J] J Mol Cat ,B :Enzym( 2003) ,26( 3-6),氢氧化钾( 200mg , 5mmol )水( 1mL )投入10mL三颈瓶中，149-156.回流反应3h。反应毕加水( 20 mL)冷却至室温用10%盐[7] CHEN Y ,DU YJ ,SHUO F X. The use of biphenyl dervative in酸调节pH=1。乙酸乙酯( 3x3 mL )萃取合并有机层水洗the medicine[ J ] J Henan Normal University( Natural Science )至中性。有机层浓缩至干得白色残余物,可继续用葡辛胺(河南师范大学学报自然科学版) 200129(2)4347.进行拆分也可以用石油醚重结晶得消旋氟比洛芬210mg，[8] ZHENGX ,JIY w ,HUANG z X. New syuthetice route of fubi-收率70%熔点110~111C。profer[ J] ChinJ Pharm(中国医药工业杂志) ,1991 22( 1 ):2-5.3讨论在2的合成中,曾采用液溴、溴代琥珀酰亚胺( NBS )等[9] UCHIDA K , MASUMOTO s ,TOHNO M ,et al. Biphenylylpropi-onic acid derivative , process for preparing the same and pharma-常用溴化试剂进行溴化发现均存在选择性不好的缺陷后ceutical composition containing the same : Eur ,0032620[ P ]采用了DBDMH来进行苯环上选择性溴代避免了用液溴或1984-03-21.NBS等溴化时的多取代副反应产物不需要纯化即可进行下[ 10] JEFERY J E ,TANTUM J G , ARMITAGE B J ,et al. Prepara--步反应。在3的合成中文献-般采用亚硝酸异戊酯进行.tion of arylalkanoic acids :U S 3959364[ P ] 1976-05-25.收稿日期2005-12-08重氮化价格较贵;本实验采用了改良的Comberg- Bachmann法用市售试剂NaNO2进行重氮化接着在三氯乙酸、原甲酸洛铂的合成冯秀珍张锋许玉丽周志红(浙江海正药业股份有限公司浙江椒江 318000 )中国煤化工摘要:目的合成洛铂并进行工艺改进。 方法以1 2-二氰基环丁烷步反应得到洛铂。 结果所得产物经熔点测定、元素分析确证其结构。结论采用此法合 成洛钏.MYH.CN MH G易于工业化生产。关键词洛铂抗肿瘤合成中图分类号:TQ460. 6.文献标识码:A文章编号:1007-7693( 2006 )06-0465-02中国现代应禰药檠据206年12月第23卷第6期Chin JMAP 2006 December ,Vol. 23 No.6， 465.Synthesis of lobaplatinFENG Xiu-zheng ,ZHANG Feng ,XU Yu-li ,ZHOU Zhi-hong( Zhejing Hisun Pharmaceutical Co. ,LTD Jiaojiang 318000,China )ABSTRACT :OBJECTTVE To synthesze lobaplatin and optimize the process. METHODS The compound was synthesize by stepsof reduction condensation and cyclic condensation from 1 2-dicyanocyclobutane. RESULTS Chermical structure of the product wasconfirmed by melting point and element analysis. CONCLUSION This synthetic method is feasible simple and suitable for industrial-ization. .KEY WORDS lobaplatin antineoplastic aynthesis洛铂化学名为1 2二氨甲基~环丁烷乳酸合铂( I )是3二氯-1 2-二甲胺基环丁胺合铂IV )的制备由德国ZentarisAG公司研制'的又一个第三代铂类抗肿瘤将四氯铂酸钾3. 05g( 0. 0073mol )溶解在水10mlL中加药物。研究表明,该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相入0.81g( 0. 014mol )的氢氧化钾及分次加入1. 35g( 0.当或者更好毒性作用与卡铂相同且与顺铂无交叉耐药21,0073mol )的( II )搅拌下升温至50^C ,保温反应3h后冷却主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病1。至室温混合液抽滤,依次用冷水、乙醇、乙醚淋洗,得固体我国于1998年批准洛铂进口,由海南长安国际制药有限公(IV)I.9g收率67.8%(文献值51.0%),m.p.225~226C司独家生产并于2003年在中国首次上市1本品专利保护(文献mp225 ~226C )。期到2014年。4洛铂( IV )的制备笔者合成路线主要参考文献3] ,以1 2-二氰基环丁烷将(IV)3.8g(0.01mol)悬浮于水20mL中加入硝酸银( II )为原料通过还原、缩合、环合三步反应得到并作如下3.4日0.02mol)升温到40C保温反应4h,取样检测有无银改进第一步反应中四氢铝锂文献是-次加入,我们改为分离子(取上清液1滴加几粒氯化钠看有无沉淀生产若无则批加入使反应温和便于工业化生产第二步反应中( Il )也.反应完全若有沉淀生成则继续反应,直到无沉淀生成为改为分次加入避免了反应时聚合物生成使收率、纯度都获止)停搅拌于冰箱中放置过夜使氯化银沉淀完全。抽滤,得提高;成品制备中我们以银离子检测来控制反应终点使用冷水10mL淋洗滤饼滤液加阴离子交换树脂20g及L乳反应更完全收率提高到70. 5%。合成路线如下:酸1g(0.01mol),于室温下搅拌3h抽滤滤液浓缩残余物CN加甲醇10mL使完全溶解再加活性炭脱色30min,抽滤滤CHNH2LiABLKxPrCL_[NH2、,Cl液搅拌下加乙醚10mL ,直至溶液变浑浊停搅拌,于冰箱中CH2NH2NH2~C1结晶过夜用三角漏斗抽滤,用乙醚淋洗滤饼,干燥( 40C ),II得目标产物( I )2. 8g ,收率70. 5%(文献值62.2% ), mp219.5~220(文献mp220C)。ApNO,C HCHOHCOOH_元素分析( C,H。N2O, Pt):实测值(% ):C 27. 18 ,H阳离子交换树脂,NH2CH34.50 ,N7.13 ,0 12.10 ,Pt 49.07 ;计算值(% ):C27.21 H4.57 N7.05 ,0 12.08 ,Pt 49. 10。.1实验仪器参考文献熔点采用毛细管法测定温度计未经校正;红外光谱仪为Perkin-elmer ,KBr 压片元素分析仪为Carlo Eeba-1160型、[1] LAI S Q. antineoplastie drug-lobaplatir[ J ]. World Clinical Drugs(世界临床药物) ,2005 26(5)316.德国Heraeus CHN-O-RAPID型。[2] HOU J L. Progress of Pt antineoplatic drug[ J ]. Foreign Medical2 1 2-二甲氨基环丁烷( mI )的制备Sciences ( Oncology Section x国外医学肿瘤学分册) 2000 27将(I)3g(0.5mmol)溶解在绝对无水乙醚500mL中，( 5 ) 296-298.降温到- 10%C分次加入四氢铝锂115g( 3mmol )加完再加D w rsprner J el al.1 2-bi( aminomehyl)绝对无水乙醚1500mL搅拌过夜次日用乙酸乙酯185mL和中国煤化工is 50333 ,991 Jum. 1:.A水350mL水解抽滤用乙醚淋洗滤液分层有层机干燥浓THCNMHG收稿日期2005 09-12缩至干得(II)42.5g收率74.6%(文献值66%)。2006 December ,Vol. 23 No.6中国现代应用药学杂志2006年12月第23卷第6期