罗通定的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(5)，323●罗通定的合成霍立，甘永军，沈毅，周辉，李勤耕*(重庆医科大学，重庆400016)摘要:盐酸小檗碱在对甲苯磺酸作用下得到去亚甲基小檗碱盐酸盐，再经0-甲基化、还原生成消旋四氢巴马汀，最后经.(+)- 二对甲基苯甲酰酒石酸拆分得到罗通定，总收率约25%。关键词:罗通定;镇痛药;合成中图分类号: R971*3文献标志码: A文章编号: 1001-8255(2012)05-0323-03Synthesis of RotundineHUO Li, GAN Yongjun, SHEN Yi, ZHOU Hui, LI Qingeng*(Chongqing Medical Universit, Chongqing 400016)ABSTRACT: Rotundine was synthesized from berberine hydrochloride by reaction in the presence ofp-toluenesulfonic acid to give demethyleneberberine hydrochloride, which was subjected to 0-methylation and reductionfollowed by resolution with (+)-DTTA with an overall yield about 25%.Key Words: rotundine; analgesic drug; synthesis罗通定[(-)-四氢巴马汀，rotundine, 1], 化文献[3.1]报道了1的化学合成，但均需在低温学名为2,3,9,10-四甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-二(-78 C)反应，中间体需经柱色谱纯化，不适合放苯并[a,g] 喹嗪，1985 年首次在中国上市，临床用大生产。本研究参考相关文献(s.10],以如下路线制作镇痛药”。中国药典2010年版已收载。得1:用价廉的盐酸小檗碱(2)为原料，脱亚甲基1可从华千金藤、圆叶千金藤的块根等中提取,生成去亚甲基小檗碱盐酸盐(3)，3与硫酸二甲酯不同产地植物中1含量约0.01%~5.7% [2]。但由.经烷基化反应生成巴马汀(4)，4经硼氢化钠还原于过度砍伐，植物资源已严重缺乏。生成消旋四氢巴马汀(5)，最后拆分得1，并进行了工艺改进。收穗日期: 201202-20制备3时，文献[s]以小檗碱为原料、乙酸为作者简介:瞿立(1976-), 男，硕士研究生，专业方向:药物合溶剂，在浓盐酸作用下于110 C反应10h得3;本Tel; 019023318222 023-67886982研究改以2为原料、二甲苯为溶剂，在对甲苯磺酸E-mail: huoli003@yahoo.com.cn通信联系人:李勤耕(1954-),男，教授，博士生导师，从事药物作用下于70 C反应0.5 h即可得3.制备5时，文合成研究。献6]用4在98~ 100 C条件下经锌粉/硫酸还原el; 013908387568E mail: liqingcag@cqmu.du.cn5h制得，收率43%;本研究改以4在常温经硼氢[5] 杨利民.一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法:中国，nitiles, amides, and carboxylic acid derivatives of imidazo-101531681 [P]. 2009-09-16.[1,2-]pridine [].J Med Chem, 1969, 12(1): 12-126.6] Akibiko N, Takayuki D, Isao K. Production of 4-bromo-8] Sorbera LA, Castancr J, Leeson PA. Minodronic acid [J].actoactic ester compound: JP, 2003006064 [P]. 200-12-050中国煤化工[7] Aimirante L, Mugnaini A, Rugarli P, et al. Derivaives of9]YHC N M H Goeyelic bisphosphoricimidazole. II . Synthesis and pharmacological activities ofacid derivatives: EP, 354806 [P]. 1990-02-14.，324●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2012, 43(S)化钠还原1 h,收率77%。制备1时，文献门用甲剂、二氯甲烷作溶剂，于2~8 C拆分后经碱处醇做溶剂、(-)- 二对甲基苯甲酰酒石酸为拆分剂，理、氯仿提取及乙醇重结晶得到1,收率40%，[a]p粗品经苯和甲醇重结晶后经碱处理，再用氯仿提取-298.5 (c 0.8,乙醇),符合中国药典2010年版规定。得到，[a]p -289.2(c 0.8,乙醇)。文献1891 用<+)-副产 物(+)-四氢巴马汀(6) 可按文献[10] 方法回收。二对甲基苯甲酰酒石酸折分四氢小檗碱得到(-).改进后的工艺总收率约25%，适于放大生产。1的四氢小檗碱。考虑到(-)-四氢小檗碱与1结构类合成路线见图1.似，本研究以(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸作折分)H_0CH，硫酸二甲酯AOCH,对甲苯磺酸，碳酸钾H,CO70CH,CO-OCH,3QCH;QCHQCR0CH,yocH硼氢化钠二氧甲烷(+) 二对中基苯甲酰酒石酸H,CoH2COOCE，ocH,OCH图11的合成路线实验部分二甲酯(160 ml, 1.69 mol),于40 C反应2h,冷去亚甲基小檗碱盐酸盐(3)却后过滤，滤液中加入异丙醚(600 ml)，静置，过将对甲苯磺酸(600 g, 3.48 mol)与2(200 g,滤，滤饼用异丙醚洗涤,干燥后得黄色固体4(136 g,0.49 mol)置5L三颈瓶中，加入二甲苯(1.2 L),87%), mp202 C (文献“1: 203~ 205 C)。加热至70 C反应30 min。冷却至室温，加入ESI-MS (m/z): 352[M-C1]*; 'H NMR (DMSO-d) 8:1 mol/L盐酸(400 ml)，分液，水层中加入水(2 L),3.22(t, J=4.4 Hz, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, 0CH), 3.94(s,析出黄色沉淀。静置后过滤，滤饼用水洗涤，干3H, 0CH}), 4.07 (s, 3H, 0CH) ,4.10(s, 3H, 0CH),燥后得黄色固体3(167 g, 95%), mp222 C (文4.95(t,J=4.4 Hz, 2H, CH,), 7.10(s, 1H, Ar-H), 7.71(s,献" 220~ 222 C)。ESI-MS (m/z): 324[M CI]:1H, Ar-H), 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar-H), 8.21 (d,'H NMR (DMSO-d)8: 3.11 ~ 3.34(m, 2H, CH)，J=7.2 Hz, 1H, Ar-H), 9.02(s, 1H, Ar-H), 9.88(s, 1H,4.06(s, 3H, 0CH;), 4.08(s, 3H, 0CH}), 4.88~ Ar-H)。4.90(m, 2H, CH2), 6.83(s, 1H, Ar-H), 7.52(s, 1H,四氢巴马汀(5)Ar-H), 8.04(d, J=7.2 Hz, 1H, Ar-H), 8.17(d,J= .将4(120g, 0.31 mol)置2L三颈瓶中，加入甲7.6 Hz, 1H, Ar-H), 8.75 (s, 1H, Ar-H), 9.34(s, 1H, Ar-醇(800 mI)和硼氢化钠(12g, 0.32 mol)，于40 COH), 9.83 (s, 1H, Ar-H), 10.12(s, 1H, Ar-OH)。反应1 h。加入水(600 ml)，过滤，滤饼用50%甲巴马汀(4)醇洗涤。干慢后得白色固体5(84g, 77%)，mp将3(160g, 0.44 mol)置2L三颈瓶中，加入149,fYH中国煤化工148 ~ 149C).甲醇(640 ml)、碳酸钾(160g, 1.16 mol)和硫酸ESL-NcNMHGMR(DMSO-d)8:.中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(5)●325●2.45 ~ 2.63(m, 2H, CH2), 2.93(t, J=9.2 Hz, 1H,加甲醇(900 ml),溶解后加乙酸钾(30g, 0.33 mol), .CH2), 3.10(t, J=5.6 Hz, 1H, CH), 3.32 ~ 3.45 (m,加热至回流，缓慢滴加碘(30g, 0.12 mol)的甲醇4H, CH2), 3.72(s, 3H, 0CH;), 3.73(s, 3H, OCH,),(1 [)溶液。继续回流6h后冷却，过滤，滤饼用3.75(s, 3H, 0CH,) , 3.78(s, 3H, 0CH,), 4.06(d,甲醇洗涤， 干燥后得橙色固体碘化巴马汀(37.6 g,=12.8 Hz, 1H, CH), 6.68(s, 1H, Ar-H), 6.87(s, 1H,93%), mp237C (文献[°0:收率95%，mp237 ~Ar-H), 6.89(s, 2H, Ar-H).238 C)。罗通定(1)将5(90g, 0.25 mol)置3L烧瓶中,加入(+)-参考文献: .二对甲基苯甲酰酒石酸(50 g, 0.13 mol)和二氯甲[1] 徐婷，曹惠明，金昔陆.延胡索乙素临床应用的研究进烷(1.8L),于2~8C静置2h。抽滤。滤液用5%展[J].上海中医药大学学报, 2000, 14(4): 60-63.碳酸钠溶液1 L洗涤，减压蒸除溶剂，得白色固体2] 阮德婚，张雪梅，赵春景，等.千金滕属植物生物碱的高效液相色谱定量分析[J]. 云南植物研究, 1991, 13(2):648 g,可回收利用。滤饼[取少量测得mp151 C,225-230.[a]p-63.4(c1.2,乙醇);文献": mp 154C, [a]p3] Matulenko MA, Meyers AI. Total synthesis of (-) -etrar-77.8(c 1.2, 乙醇)]加至5%碳酸钠溶液(约1 L)hydropalmatine via chiral formamidine carbanions:中，用氯仿(1.8 L)萃取。水层中加入2 mol/L盐unexpected behavior with certain ortho -substituted酸(约700 ml)调至pH 1~3,析出白色固体，过electrophiles [].J] 0rg Chem, 1996, 61 (2): S73-580.滤，用水洗涤，烘干后得到拆分剂46 g。氯仿层经4] Boudou M, Eoders D. Asymmetric synthesis of tra-无水碳酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干，剩余淡黄hydropalmatine via tanderm 1,2-addition/cyclization [J].J色固体加至乙醇(900 ml)中，加热溶解，再加入水Org Chem, 2005, 70(23): 9486-9494.(900ml)，静置过夜，过滤，滤饼用50%乙醇洗涤,5] 金伟平，巴马汀的制备方法:中国, 10999522 [P].干燥后得白色片状晶体1(36 g, 40% ),mp 143.7 C,2007-07-18.[a]。-298.5"(c 0.8,乙醇)[文献”: mp 140 C,[6] 袁晓，邓年勇.侯高生, 等.由药根碱合成四氢巴马丁的研究[J].天然产物研究与开发, 1992, 4(4): 1-2.[a]p -289.2(c 0.8,乙醇)]。纯度99.2% [HPLC归7] DS Bhakuni, Jain s, Gupa s. Biosyntbesis of (+), (-)- and一化法: 色谱柱 VP-ODS C1g 柱(4.6 mmx 150 mm,(+)-tetrahydropalmatines []. Teirahedron, 1984, 40(9):5 pum);流动相0.05 mol/L 磷酸=二氢钾溶液-甲醇-1591-1593.乙腈(60:30:10);检测波长260nm;流速8] 林云,张灿,华维一.四氢小檗碱的拆分[]中国药科1.0 m/min;柱温30"C ]。ee值99.6% [HPLC法: .大学学报, 2002, 33(6):470-472.色谱柱Chiralpak AD柱;流动相正已烷-无水乙醇.9] Yamabara J, Konoshima T, Sakakibara Y, er al. Central(7 : 3);检测波长264 nm;流速0.4 m/min; 柱depressant action of trahydroberberine and its derivatives温30 C]. ESI-MS (m/z): 355[M+H]*; 'H NMR[]. Chem Pharm Bull, 1976, 24(8): 1909-1912.(DMSO-df)8: 2.44 ~ 2.63 (m, 2H, CH2), 2.93(t, J=[10] Kiparissides z, Fichtner RH, Poplawski I, et al. Aregiospecific synthesis of protoberberine alkaloidas [门CanJ9.2 Hz, 1H, CH2), 3.10(,J=5.6 Hz, 1H, CH), 3.32 ~Chem, 1980, 58: 2770-2779.3.45 (m, 4H, CH2), 3.72(s, 3H, 0CH,), 3.73(s, 3H,[1] Makhey D, Gatto B. Protoberberine alkaloids and related0CH), 3.75(s, 3H, 0CH,), 3.78(s, 3H, OCH), 4.06compounds as dual inbibitors of mammalian topoisomerase(d, =12.8 Hz, 1H, CH), 6.68(s, 1H, Ar-H), 6.87(s,I and II [J]. 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