氯沙坦合成工艺改造

药学与临床研究Pharmaceutical and Clinical Research氯沙坦合成工艺改造刘洋'朱小飞',俞建钧',李长思,戴振亚l,王徳峰11江苏德峰医药化工有限责任公司,南通226531;2中国药科大学药学院药物化学教研室,南京210009摘要以2-正丁基-4-氯-1H咪唑-5-甲酰基和对溴苄溴为原料,合成氯沙坦。其间经过烷基化,得到重要中间体2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H咪唑-5-甲酰基,再经取代的硼酸偶联、脱保护、硼氢化钠还原得到氯沙坦。此合成路线较为简便。关键词氯沙坦;联苯咪唑醛;偶联;合成;表征中图分类号R9145文献标志码A文章编号1673-7806(2011)01-089-02氯沙坦(化合物6)是第一个上市的、具有口服活物,同样可能具有抗高血压的效果。性的血管紧张素受体(AT1)拮抗剂型抗高血压药,合成较为困难,工艺繁琐。其合成通常是先合成咪唑1仪器与试剂环叫,与联苯腈烷基化形成烷基咪唑联苯腈,再通过叠XCL-l显微榕点仪; Bruker-ACH300型核磁共振仪。氮化钠生成四氮唑结构也有先合成三苯甲基四氮-正丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰基、对溴苄溴唑联苯或用苯硼酸来做偶联方法制备得到氯沙坦(南通华峰化工有限公司);苯基四氮唑硼酸(江苏德本文重点在于制备一种新型氯沙坦中间体联峰医药化工有限公司);其余试剂均为化学纯。苯咪唑醛(化合物5)。如图1所示。以2-正丁基-4氯1H咪唑5-甲酰基(1)和对溴苄溴(2)为原料,2化学合成经过烷基化反应,得烷基咪唑醛中间体2-正丁基4-氯-1-{4-溴-苯甲基}-1H-咪唑-5-甲酰基(3),再化合物3的合成与2-N-(三苯甲基)-四氮唑苯基硼酸经过 Suzuki化合物1074g,40mmo和化合物210g,40mmo反应偶联得到2-正丁基4氯-12(N-三苯甲溶于100NN二甲基甲酰胺(DMF中,冲氮气氛保基四氮唑-5-基)1-联苯}4基甲基1H-咪米护,反应液搅拌冷却至5℃,加入无水碳酸钾(6g50唑-5-甲酰基(4,经过脱保护等步骤得到四氮唑醛mm,5℃下搅拌5h再升温至常温,反应10h,薄5),再经硼氢化钠还原可以得到氯沙坦(6)。该中层色谱(TC)确认反应完成过滤滤饼用60 ML DMF间体还可以与其他化合物发生反应,得到系列衍生洗涤,所得滤液减压抽去溶剂,所得剩余物加入乙酸乙.N心则m,产率91m35381NmNH+9.68(s,1H,CHO,745(2H,d,J=8.3Hz,Ar-H),69(2HC CHOd,=8.8Hz,Ar-H),5.2(2H,s,与氮相连的苄基氢,445(2H,d,6Hz)2.5(2H,J=8Hz,与咪唑环相连的亚甲c、N基氢,62H,m,咪唑环外的第二个亚甲基氢,1.3(2H,NaBHm,与甲基相连的亚甲基氢,0.853H,t,=7Hz,CHN22化合物4的合成CPha苯基磷(1g,0.0038mmo溶于300m四氢呋喃与200mL乙酸乙酯中,反应体系冲氮气,然后图1氯沙坦的合成路线将醋酸钯(0.3g.0.0013mmol)加入到上述溶液,搅拌30min,加入中国煤化工2N-(三苯甲作者简介刘洋,男,硕士 E-mail: ning827@126com基)-四氮唑后加人碳酸钾通讯作者戴振亚,男副教授 E- mait daizhenya@ hotmailcon(12g,11lmYHCNMHG收稿日期2010-08-17日期2010-12-30冷却过滤,滤2011eb;19(1)氯沙坦合成工艺改造液反复用去离子水洗涤。将有机相减压浓缩,析出固4.342H,,与羟基相连的亚甲基氢),248(2H,t,J=7体。得化合物4(167g,产率:90%)。HNMR(DM与咪唑环相连的亚甲基氢,148(2H,m,咪唑环s0)6973(1H,醛基氢),751-681(23H,m,Ar-外的第二个亚甲基氢27(2H,m,与甲基相连的亚H,545(2H,s,与氮相连的苄基氢,2492H,7H,甲基氢,0.81(3H,=7H,CH)与咪唑环相连的亚甲基氢),1642H,m,咪唑环外的第个亚甲基氢,1282H,m,与甲基相连的亚甲基氢),3讨论0.86(3H,t,}=7Hz,=CH3)。在联苯的合成中,报道较多的是通过格式试剂方23化合物5的合成法。由于格式试剂条件较为苛刻,难以控制。本文选择加人化合物41218mmHF6Oom)及通过Smki偶联反应来进行联苯的形成,在反应过程盐酸(37%,70mL),搅拌溶解,有白色固体析出,加中单一溶剂无法取得很好的收率本次试验选用的是热至60℃左右,反应05h冷却至室温,用氢氧化两种溶剂,按-定比例混配来达到反应效果:在反应过钠溶液调节pH69-70,减压浓缩。残余溶液用2程中醛基的存在并未影响到反应的进行,从而避免了moL盐酸调节pH2-3,析出固体。过滤,固体醛基的保护和脱保护过程降低了成本。用水洗涤,真空干燥,得化合物5(6g,产率:90%)。钯催化剂选用的是三苯基磷与醋酸钯现场生HNMR ( DMSO-A08968(H,CHO)70-750成的催化剂,活性更高稳定性更好对反应条件要4H,m,与四氮唑基相连的Ar1,07(2H,d,J9求低;在处理过程中通过过滤还可以回收钯黑,从Hz,与咪唑基相连的Ar-H,705(21,d,J=85H,与而可以实现催化剂的回收利用,价格也便宜很多,咪唑基相连的Ar1HD582H,…,与氮相连的苄基也更适用于工业化生产。此外,与传统工艺相比,本氢),2,63(2H,t,J=7Hz,与咪唑环相连的亚甲基氢路线避免了在最后一步使用锡试剂生成四氮唑基1512Hmx外的第二个亚甲基氢,1202H,团,从而降低了对环境的污染。m,与甲基相连的亚甲基氢),0.81(3H,t,J=7Hz,-CH3)。参考文献24化合物6的合成[11 Griffiths GJ, Hauck MB, Imwinlelried R. Novel将化合物5(6g,1425mmo溶于100mL的无水of 2-butyl-5-chloro-3H-imidazole-4-carboxyaldehyde: a甲醇中。将溶液冷却至0℃,搅拌下在1h内分批缓key intermediate for the synthesis of the angiotensin Il慢加入硼氢化钠(1g,29mmol),TC确认反应完ntagonist losartan[J]. J Org Chem, 1999. 64022 ): 8130-7成,在溶液中加入40mL水,减压除去大部分溶剂[2]王亚平,郑国军,蔡刚华,等.一种制备氯沙坦的方法在所剩液体中加入70mL水和30mL二氯甲烷,用CN1915990P盐酸将溶液酸化至pH6。分离两相,有机相干燥3]徐进宜,赵胜宝,吴晓明.新型降压药氯沙坦的合成J中国药物化学杂志,1998(4:40-3减压除去溶剂,再用乙腈重结晶得到化合物6(558,/T: 92%).HNMR(DMSO-d6)8: 7.75-7.48 [4] Aldrich PE, Dunica JV. Pierce ME Tetrazole intermediates(4H,mn,与四氮唑基相连的Ar-H,707(2H,d,J=95Lmmn, King AC. Chen cy. Efficient Synthesis ofHz,与咪唑基相连的Ar-H,7.042H,d,J=9Hz,与咪a nol唑基相连的Ar-H,524(2H,s,与氮相连的苄基氢),niss, J Org Chen,1994,59(21):6391-Technical Optimization of the Synthesis of LosartanLIU Yang, ZHU Xiao-fei, YU Jian-jun, LI Chang-si2, DAI Zhen-ya., WANG De-fengJiangsu Defeng Pharmaceutical Chemical Co, Ltd, Nantong 226531; Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009ABSRACT Losartan was synthesized with 2-butyl-4-chloro-5-formylimidazole and 4-bromobenzyl bromide asstarting material to obtain the most important intermediate 2-butyl-4-chloro-4-bromobenzylI-5-formylimidazole byalkylation, followed by coupling with 2-(N-triphenylmethyItetrazol-5-ykTV凵中国煤化工 oy deprotection,finally by reduction with sodium borohydride. The proposed method was ojKEYWORDS Lorstan: Biphenyl imidazolyl formaldehyde; Biaryl coulCNMHGus、 rizatio