唑来膦酸的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003.34(11)●543●文章编号:1001-8255(2003)11-0543-02唑来膦酸的合成万嵘，汪海波(南京工业大学理学院轻化工程系,江苏南京210009)摘要:咪唑和氯乙酸乙酯通过非均相反应合成咪唑乙酸乙酯,酸性水解得到咪唑乙酸盐酸盐,和三氯化磷、磷酸反应后再水解制得唑来膦酸。原料价廉易得.操作简便,反应总收率36%。关键词:唑来膦酸;高钙血症;合成中图分类号: R979. 9文献标识码:A唑来膦酸(zoledronic acid,1),化学名为[1-羟参考文献[4],用咪唑与氯乙酸乙酯在碱存在下,以二基-2-(1H-咪唑- 1基)亚乙基]二膦酸- -水合物,是氯甲烷为溶剂在亲核取代催化剂作用下进行N-烷美国诺华公司开发的高钙血症-线治疗药,于2000 .基化反应生成咪唑乙酸乙酯(2),酸水解生成咪唑乙年8月29日首次在加拿大获准上市,具有起效快、酸盐酸盐(3)。将3与三氯化磷、磷酸以氯苯为溶剂作用时间长、用药时间短及耐受性好等优点。但合成进行反应,水解后即可得到1。该法原料价廉易得，原料咪唑乙酸国内外均无销售，且已有合成工操作简便,反应总收率36%。反应式如下:艺[~3]存在收率低、操作繁琐、成本高等缺点。本文HQOHK_CO,CyHC() PC,Hro.(_)-a:N- -CH5. H20H2O.(2)HCI. H2OHCH2COOCHLCH3CHCO0H23渣用二氯甲烷(50 mlX2)洗涤,合并滤液及洗液,先实验部分常压后减压蒸除溶剂,再减压蒸馏收集134~咪唑乙酸乙酯(2)138C/0.67~0. 80 kPa馏分，得到无色油状物2咪唑(68 g，1. 0 mol)、氯乙酸乙酯(120 ml,(116 g, 75. 4%)。TLC[展开剂:二氯甲烷石油醚1.1 mol)、碳酸钾(156 g, 1.1 mol)、二氯甲烷(800(2:1)]显示单一斑点。ml )和亲核取代催化剂(3g),回流反应3h。过滤,滤咪唑乙酸盐酸盐(3)2(100g, 0.65 mol)与9 mol/L盐酸(1 L)回流收稿日期:2002 05-14.反应4 h。反应毕,减压蒸至近干,加入少量乙醇后作者简介:万嵘(1969),男. 讲师,从事医药及精细化学品的合析晶,过滤,滤饼用乙醇重结晶得到白色晶体3成与开发。Tel :025- 3587440(85g，81. 7%),mp 194~ 195C(文献印]: 193 ~E- mail :jswanrong@ 163. com195 C),含量≥99% (高氯酸法滴定)。Synthesis of DeferiproneGAO Li-Mei,SONG Dan- Qing'*ZHANG Zhi-Nan2(1. Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical S中国煤化工1 College, Beijing 100050;2 Beijing Union Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences .MHCNMHG*. Brjin 100ABSTRACT:Deferiprone, a new oral medicine of iron-cnelauing agent was synthesized from 3- -hydro-xy- 2- methyl-4- pyridone via hydroxyl protection with benzylchloride, N- methylation and deprotection in anoverall yield of 49%.Key Weferiprone ; thalassaemia; synthesis●544●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003 .34(11)唑来膦酸(1)大学学报(自然科学版), 1987 , 26<6):723-727.3(80g, 0.5 mol)、磷酸(40ml, 0. 6 mol)、三氯[2] Gil s, Zaderenzo P, Cruz F, et al. lmidazol-1-ylalka-化磷(80 ml, 0. 9 mol)和氯苯(240 ml),于100C反noic acids as extrinsic HNMR probes for the determi-nation of intracellular pH，extracellular pH and cell .应2 h。分液除去氯苯,加入9 mol/L盐酸(240 ml,volume[J ]. Bioorg Med Chem ,1994,2(5):305-314.2.16 mol),回流3h。反应毕加入活性炭脱色,滤液郑志兵,谢云德,李松.2-(1- 咪唑基)乙酸的新法合冷却后加入丙酮(1500ml),析晶后过滤,得白色粉成[J].中国医药工业杂志.2003.34(10):494.末状粗品,用水重结晶后干燥至恒重,得白色晶体1汪海波.反应型阻燃剂四氯对苯二酚衍生物的合成及(84.8 g, 58. 5%),mp 237~239C(文献[6]:收率在不饱和树脂中的应用[J].精细化工,2000,17:729-41%,mp 239C),含量≥99%(HPLC归一化法)。732.元素分析(C;HpN2O,Pe●H.O)实测值(理论值)/%:C20. 71(20. 70), H 4. 15(4. 17),N 9. 56(9.66)，P 21. 35(21.proved and convenient procedure for the synthesis of35)。HNMR(0. 01 mol/L NaOH的D.O溶液)8:4.30(t，1-substituted imidazoles[J]. Chem Pharm Bull, 1983，2H,CH2) ,6.72(s,1H,"CH),7. 08(s,1H, 'CH),7.58(s,1H,31(4):1213- 1221."CH)。[6] Jaeggi KA， Widler L. Preparation of substitutedheterocyclylalkylidenediphos phonic acid as calcium参考文献:metabolism regulators [P]. US: 4939130, 1990- 07-03.[1]陈安齐，廖联安.N-1-烷基咪唑衍生物的合成[J].厦门(CA 1991,114:P62355)Synthesis of Zoledronic AcidWAN Rong,WANG Hai-Bo(Dept. of Light Chemical Engineering， College of Sciences, Nanjing University of Technology, Nanjing 210009)ABSTRACT:Zoledronic acid was synthesized from imidazole and ethyl chloroacetate by heterogeneousreaction and hydrolysis to give imidazol- 1 -acetic acid hydrochloride which reacted with phosphorus trichlo-ride and phosphoric acid followed by hydrolysis with an overall yield of 36%.Key Words : zoledronic acid; hypercalcemia of malignancy (HCM); synthesis消息世界制药原料中国展(CPhIChina2003)吸引全球目光由欧洲博闻有限公司和中国医药保健品进出口商会主办、上海博华国际展览有限公司协办的“2003年世界制药原料中国展(CPhI China 2003)”将于2003年12月8日至10日在上海光大会展中心隆重登场。现已有来自美国、法国、英国、德国、日本等20多个国家的近100家企业确认参展,其中如Roquette、BimSiframGroup、DSM、Slovenia、EDQM等著名企业已连续几届参展，另外有近30%的海外展商为首次来华参展。国内的石家庄制药集团.华北制药集团、哈药集团.东北制药总厂和厦门迈克制药集团等龙头企业都加大了特装展位,鲁抗集团,福抗集团、华曙制药、上海迪赛诺、九洲药业,横店集团等360多家国内大中型企业亦悉数登场,展出面积较去年增加了30%,真正成为业界不可错失的品牌盛会。为使海内外客商能预先了解展会信息,主办单位在今年年初出版《展览快讯1》的基础上,汇集9成以上的参展商资料,精心编制了《展览快讯I》,并将于10月中旬送至国内外客商的手中。为使海外客商及时快速进入会场洽谈,主办方将提前一个月向海外客商寄送入场证,同时在展览入口专辟境外客商和VIP观众绿色通道。主办方规范周到的服务将帮助参展商和观众在3天的展期内满载而归。S34-62醛 a位的钯催化芳基化Terao Y等[TetrahedronS3中国煤化工:制备乙酰胺Bez G[SynthLett,2002 ,43:101]MHCNMH G醛和溴代芳烃，以Pd(OAc)2/P(t Bu)3作催化剂，自次应用新鲜制首的碘化铝/醋酐在乙腈溶液中回流K2CO3或Cs2CO;作碱,在二口烷中反应2~4 h,生成相应1.5h还原酰化叠氮化物,可直接转化为乙酰胺。12 例收率的a芳基取代醛,11例收率50% ~82%。70%~90%。且对醚.酯和硝基无影响。[金卫东摘周伟澄校][黄志红摘]