醋氯芬酸的合成

中国药师2006年第9卷第12期China Pharmacist 2006, Vol.9 No. 12●研究报告●醋氯芬酸的合成杨静华甘斌章雁程文香曹振威(湖北省医药工业研究院武汉 430061)摘夏目的:合成醋氯芬酸。方法:以氯乙酸为原料,和苯甲醇进行酯化反应合成氯代乙酸苄基酯,再经缩合、氢解反应制得目标化合物。结果:改进了合成工艺,总收率达到75% ,较文献收率提高35%。结论:该方法原料价麋易得,工艺操作简便,适合工业化生产。关键词醋氟芬酸;非 甾体抗炎药;合成中图分类号:R914.5文献标识码:A文章编号:1008-0492(200612-1113-02Synthesis of AceclofenacYang Jinghua, Gan Bin, Zhang Yan, Cheng Wenxiang, Cao Zhenwei (Hubei Pharmaceutical Industry Institute, Wuhan 430061 ,P. R.China)ABSTRACT Objective: To synthesize aceclofenac. Method: Aceclofenac was synthesized from chloroacetic acid and benzyl alcoholby esterifcation to give benzyl chloroacetale , which subjected to condensation and hydrogenolysis. Result: The synthetic process wasimproved and total yield was 75%，which was 35% higher than that reported in the literature. Conclusion: The raw materials in thisroute is cheap. The improved sythesis has advantages of convenient operation and is suitable for industrial production.KEY WORDS Acelfenac; NSAIDs; Synthesis醋氯芬酸( acelofenac, 1) ,化学名为2-[(2,6-二氯苯得1,总收率39.6%。本文改用以氯乙酸(2)为起始原料,经基)氨基]苯乙酸羧甲酯,是安全性较好的非甾体抗炎新氯代乙酸苄基酯(4)制得1 (见图1),避免了对眼睛刺激性药"。1992 年在西班牙首次上市,用于缓解风湿性关节炎、极强的溴代乙酸苄基酯。化合物6的制备,文献[2]后处理类风湿性关节炎和强直性脊椎炎等引起的炎症和疼痛。时,蒸除溶剂后,加入乙醚,过滤、水洗、无水硫酸钠干燥、浓1998年列人欧洲药典和英国药典，已在英、德法、西班牙等缩、经已烷提洗后再结晶，熔点67 ~69 C,操作比较繁琐。20多个国家上市。实验中还发现产物呈油状物,分离结晶困难。本文在减压回文献23]报道醋氯芬酸的制备是以溴乙酸为起始原料，收溶剂后,直接用甲醇精制,得到熔点为78 ~80 C结晶。化与苯甲醇(3)进行酯化反应，制备澳代乙酸苄基酯,然后和合物1的精制,文献[21用甲苯,本文改用乙酸乙酯。2-[ (2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠(5)缩合,生成2-[(2,6-采用改进后的新工艺,原料价廉易得,操作简便,成本降二氯苯基)氨基]苯乙酸(羧苯甲酯基)甲酯(6) ,再经氢解制低,总收率达75% ,较文献收率提高了35%。本工艺已投入作者简介:杨静华,女,研究员,从事药物合成研究。Tel : (027 )885287 E-mail : yanginghua502@ 163. com一的质量标准,我们选择原研厂家提供的质量标准溶出速率比A快。为参照,在同一标准下对3个不同厂家的制剂进行3.4试验 数据表明B、C制剂的体外溶出特性与A考察。制剂无统计学差异,但与体内的生物等效性是否相3.2 从表1可知,3个药厂的依巴斯汀片的百分标关还需进-一步考察。示含量和含量均匀度均符合规定" ,其中原研厂家参考文献A的百分标示含量高于国内B、C两厂的制剂含量(A>C> B),含量均匀度的优劣顺序为C>B>A。1进口 药品注册标准[S]. JX200301513.3从表3.4溶出参数的统计学分析结果可知,国中国药典[S].2005 年版.二部.附录V D中国药典[S].2005年版.二部.附录X C内厂家(B和C)生产的依巴斯汀片的溶出参数(Tso、TJ)与原研厂家(A)的参数无统计学差异(P>中国煤化工容出度参数的运算程序0.05);m(斜率)值存在显著的统计学差异(P