氨磷汀的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2012. 43(8)氨磷汀的合成雷华'，张春红'，米成根'，程度，黄文才*(1.四川大学化工学院，四川成都610065; 2. 成都大有得药业有限公司，四川成都610041)摘要: N-(2- 溴乙基)-1.3-丙二胺二氢溴酸盐和硫代磷酸钠在PEG 600作用下缩合，反应结束后加入三乙胺-乙醇混合液析出氨磷汀粗品,收率92.0% ,纯度94.6%:再经过水.乙醇两次精制后可得到纯度99.0%以上的细胞保护剂氨磷汀精制品，精制率53%。关键词:氨磷汀;细胞保护剂:合成中图分类号: R979.9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2012) 08-0649-02Synthesis of AmifostineLEI Hua', ZHANG Chunhong', MI Chenggen', CHENG Du, HUANG Wencail*(1. School of Chemical Engineering, Sichuan University, Chengdu 610065; 2. Chengdu Dayoude Pharmaceutical Co, Ltd, Chengdu 610041)ABSTRACT: Amifostine, the cytoprotective agent, was synthesized from N- (2-bromoethyl)-1 ,3-propanediamninedithydrobromide by condensation with sodium thiophosphate in the presence of PEG 600 in water and precipitation afteraddition of triethylamine and ethanol to give crude amifostine with a yield of 92.0% and purity of 94.6%, the crude productwas purified twice with H2O-EtOH to afford the product with purity of above 99.0%, with the refining rate of 53%.Key Words: amifostine; cytoprotective agent; synthesis氨磷汀(amifostine, 1)， 化学名为(S) -2-(3-减轻放化疗带来的不良反应，提高癌症患者的生存氨丙基氨基)乙基硫代磷酸三水合物，其注射剂商质量和生存率“。从1995年起，FDA先后批准1品名阿米福汀，患者在放化疗前注射可避免或大大用于卵巢癌顺铂化疗肾毒性保护、非小细胞肺癌顺铂化疗肾毒性保护及头颈癌放疗毒性保护等，我国收稿日期: 2012-02-10作者简介: 雷华(1985-). 男，硕士研究生，专业方向:制药中间也已于2001年上市本品。临床证明1在肿瘤放化体及药物合成.疗中对骨髓、唾液腺及口腔黏膜、胃肠道、肝功能E-mail: Ihrnywor@126 com通倌联系人:黄文才(1975-)， 男，博士，副教授.从事药物合成以及肾功能等均有保护作用，同时不降低放化疗药研究物的药效(2)。Tel: 028-85405221Email: bwe@scu.du.cn目前1的制备方法通常是先用N-(2-溴乙[2] Ataka K, Miyata H, Kohno M, et al. 2-Silylox-tetra-hydroth-[6] Asai F, Ogawa T, Naganuma H, et al. Pharmaccuticalsienopyridine, salt thereof and process for preparing the same:containing salts of hydropyridine derivative: JP, 2003246735uS, 5874581 [P]. 19902-232[P]. 2003-09-02.[3] Asai F, Ogawa T, Naganuma H, et al. Tetrahydrothienopyridine[7] Brandt JT, Farid NA, Jakubowski JA, el al. 2-Acetoxy-derivative acid addition salts: wo, 2002004461 [P].5- (cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetTa-2002-01-17.hydrothieno[3,2-c] pyridine pharmaceuticals for treating[4]李素义,梁艳葭.陈国华.盐酸普拉格雷合成路线图解[J].cardiovascular disease: wo, 2004098713 [{P]. 2004-11-18.中国医药工业杂志. 2010, 41 (11): 869-871.[8] Thijs L, Zhu J, Overeem K, el al, A process for making[5] 孙志国,侯建，邹强,等，普拉格雷的合成[J].中国医prasugrel:.中国煤化工5药工业杂志, 2009. 40(4): 244-246.MYHCNMH G。650●中国医药T业杂志Chinese Joumnal of Pharmaceuticals 2012, 43 (8)基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐(2)与十二水硫代磷酸的方法，反应结束后加入三乙胺与乙醇的混合液，钠(3)反应，再通过精制得1,可以水(3.4为反应在弱碱性条件下析出1粗品，最佳收率为90.2%，溶剂;或加DMP(S-7]、DMSO18-0]作助溶剂，缩短纯度达94.6% (文献(10):最佳收率91.2%，纯度反应时间，提高粗品纯度。89.8%)。再用水-乙醇对1粗品进行两次精制，纯本研究采用PEG 600作为反应的促进剂，后度可达99%以上。反应式见图1。处理时参考文献[8]采用稀弱碱性溶液精制1粗品JBPEG600.●2HBr + NazSPO3p-OH .3H2O图11的合成路线实验部分"C NMR(D2O)δ: 26.1 (2-C), 27.9(5-C), 38.8(1-C),向装有温度计的烧瓶中加入3(100.0g，0.25 mol)46.7(3-C), 51.9(4-C); IR(KBr) v(cm"): 3373.9, .和水(500 ml)，室温搅匀。依次加入2(95.0g, 2777.4, 1 509.6, l 670.1, 10703, 956.5, 585.5。0.28 mol)和PEG 600(100.0g)，搅拌下缓慢升温至55~ 60 C反应6h。冷却至室温，加入三乙胺-乙参考文献:醇混合液(1 : 40, 3.6L)，析出白色固体。搅拌[1]郭海宜 .细胞保护剂氨磷汀在恶性肿瘤化疗中的应用[J].中国现代应用药学杂志, 2006, 23(9): 883-887.10 min后于4 C静置。抽滤，漶饼用乙醇(100 mlx周曙华,刘亚， 邱海科.氨磷汀在肿瘤放化疗中保护作2)洗涤，45 C减压干燥后得白色1粗品(61.0 g,用的文献分析[J].海峡药学.2011, 23(2): 68-70.92.0%)，纯度94.6% [HPLC归一化法:色谱柱[3] Rainer D, Heinz H, Guenter H, et al. Method for productionCi8柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流动相甲醇-of S-[2-(3-aminopropylamino) ethy!] dihydrogen20 mmol/L庚烷磺酸钠水溶液(用磷酸调至pH 3.0)thiophosphate: DD, 289449 {P]. 1983-07-29.(15:85);检测波长220nm;柱温25C;流速[4李家明,李丰.抗辐射药氨磷J合成工艺的研究[].安0.7 m/min].黴化工, 2000, 26(2): 17-18.上述1粗品(20.0g)溶于25%乙醇(200 ml)[5Piper JR. Strinflellow CR Jt, Elliot RD, e1 al. S-[2-(0-Aminoalkylamino) ethyI]dihydrogcn phosphorothioates and中，加入活性炭(1.0g)，40 C搅拌l0 min。过滤，related compounds as potential antradiation agents [J]. J搅拌下向滤液中滴加无水乙醇(180 ml),冷却至Med Chem, 1969, 12(2): 236-243.室温后再在4 C静置2h.抽滤，45 C减压干燥，[6张雪兴。抗辐射药S-2-(3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸的得1(15.6 g)，再按相同方法进行第二次精制，得1合成[J].中国医药工业杂志, 1982, 23(2): 10-11.精制品(10.6g， 以3计收率48.8%), mp 154 ~ [7] Schein PS. Protection from chemotherapeutic side efects156 C (文献: 156~ 158 C)。纯度99.4%with phosphorothioate derivatives: WO, 8907942 [P].(HPLC条件同上)。ESI-MS (m/z): 215[M+H]*;1989-09-08.元素分析(C,HjsN2OjPS) 实测值(计算值，%):[8] 李鲁,童曾寿,王升启,等.3-氨丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法:中国，1752092 [P]. 2006-03-29.c 22.31 (22.39), H 7.80(7.89). N 10.37(10.44), P孟庆伟.苗蔚荣,宫斌, 等.三水合3-氨基内基胺乙基10.96(11.55); TGA分析表明产品在160 C的失重硫代磷酸高纯稳定晶体及其制备方法:中国, 101412732率为20.35%，对应于3个结晶水(1 的理论含水[P]. 2009-04-22.量20.15% ); 'H NMR(D2O)8: 2.07 ~ 2.14 (m, 2H,[10]祁飞飞。硫代磷酸类细胞保护剂的合成及稳定性研究2-CH), 2.94 ~ 3.00 (m, 2H, 5-CH2), 3.09 ~ 3.18(m,[D].大中国煤化工4H, 1-、3-CH2), 3.37(t, J=5.6 Hz, 2H, 4-CH2);TYHCNMHG