碘帕醇的合成

，326●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(5)碘帕醇的合成张吉泉，王建塔，汤磊*(贵阳医学院药学院，贵州贵阳5000摘要: 5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯经N-酰化、酰胺化得到N,N-双[2-羟基-(1-羟甲基)乙基]-5-[ (2S)-(2-乙酰氧基)丙酰胺基]- 2.4.6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，再经酸性脱乙酰基制得非离子型X射线造影剂碘帕醇，总收率约78%。关键词:碘帕醇;造影剂:合成中图分类号: R981*.1文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2009)05-0326-03Synthesis of IopamidolZHANG Ji-quan, WANG Jian-ta, TANG Lei*(School of Pharmacy, Guiyang Medical Collge, Guiyang 550004)ABSTRACT: lopamidol was synthesized from 5-amino-2,4,6-triiodo- 1 ,3-phthaloyl dichloride via N-acylation andamidation to give N,N-bis [2-hydroxy- (1-hydroxymethy) ethyl] -5-[ (2S)- (2-acetoxy) propionamido] -2,4,6-triodo-1,3-phthalamide, which was subjected to acidic deacetylation with an overall yield of about 78%.Key Words: iopamidol; contrast agent; synthesis碘帕醇(iopamidol，1)，化学名为(S)-N,N'-胺， 1981 年首次在意大利上市，商品名为典比乐双[2-羟基-(1-羟甲基)乙基]-5-[(2S)-(2-羟基-(Iopamiro),具有含碘量高、渗透压低、耐受性好、1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰性能稳定等优点[1.3)，目前已广泛用于临床诊断。1主要有以下两条合成路线: ①5-硝基-1,3-收稿日期: 2008-12-02苯二甲酸经还原、碘代、氯代后与(S)-2-( 乙酰氧作者简介:张吉泉(1983-), 男，硕士研究生，专业方向:有机合基)丙酰氯(4)缩合，再与2-氨基-1,3-丙二醇成及药物合成。Tel: 013809495618; Fax: 0851-6908568酰胺化，最后碱性水解得到1[4，总收率为57%。E-mai: jquanz1983@hotmail.com通信联系人:汤磊(1974-)， 男，博士，副教授，从事有机合成②5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸先与2-氨基-及药物合成研究。1,3-丙二醇发生酰胺化反应，然后经酸酐、原酸酯Tel: 013308500332E-mailtlei1974@hotmail.com或醛、酮保护羟基后与4缩合，再经酸性脱保护响哈哈哈哈响响响哈哈哈哈响喻哈哈哈哈哈响响哈哈哈哈响响响哈哈哈哈响响哈哈哈响响响[6] Bousquet A, Calet s, Heymes A.2-Thienylglycidicclopidogrel [M]. 7th ed, New Zealand: John Wiley & Sons.derivative, process for its preparation and its use as synthesisInc, 2004: 1-10.intermediate: US, 5132435 [P]. 1992-07-21; EP, 4653589] Badorc A, Frehel D. (Dextro-rotatory enantiomer of methyl[P]. 1992-01-08. (CA 1992, 116: 194139)alpha-5- (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c)thieno pyridy) (2-[7Bousquet A, Musolino A. Hydroxyacetic ester derivatives,chlorophenyl) -acetate and the pharmaceutical compositionspreparation method and use as synthesis intermediates: US,containing it: EP, 281459 [P]. 1988-09-07; JP, 632036846573381 [P]. 2003-06-03; wO, 9918110 [P]. 1999-04-15.[P]. 1988-08-23. (CA 1989, 110: 192801)(CA 199, 130: 296510)[10]潘仙华, 毛海舫，郎希红. I型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及[8Li JJ, Johnson DS, Sliskovic DR, et al. Contemporary晶型转换[].精细化工，2006, 23(12): 1221-1226.drug synthesis. Chapter 1. Antithrombotics: ticlopidine and中国煤化工MYHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40 (5)327●HzCJ COOHCHzCOOH98%H2SO4 HzC COOH SOCl2_ H3c COCloFOCOCH3 .3COCIr -OHI2N"三乙胺OCOCH3 Io、思-~ -OHoN--0F-OI)HHClI一0HHzC,NH--OHCH:0H H2C、_NH-ocoCH3 1 0OH7图1 1的合成路线基得到15-7]，总收率为32%。本研究在路线①的90% L-乳酸(1.2 kg，12 mol)、甲苯(12 L)、基础上参考文献[5)，以市售5-氨基-2,4,6-三碘-冰乙酸(8L，140 mol)和浓硫酸(73 m)置于50L1,3-苯二甲酰氯(5)与4进行N-酰化反应，然后反应釜中，加热至105 C反应6h。停止加热，反在碱性条件下与2-氨基-1,3-丙二醇反应得到N,N'-应液冷却至40 C左右，加入无水乙酸钠(0.29 kg,双[2-羟基-(1-羟甲基)乙基]-5-[(2S)-(2-乙酰9.1 mol),室温搅拌0.5 h,过滤,滤液减压蒸除溶剂，氧基)丙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(7),剩余棕色油状物3(1.3 kg)中缓慢加入SOCl2(1.8 L,7在甲醇/盐酸中脱保护基后再结晶得到1(图1)，25.4 mol)， 40 °C反应90 min,再加热至回流反应并进行了工艺改进。制备7时用三乙胺代替三正丁30 min，常压蒸除过量的SOCl，剩余物减压收集胺「5)，成本降低。脱保护基时用甲醇/盐酸水解，46~ 48 °C /0.27kPa馏分，得无色油状物可避免碱水解后去除无机盐等操作，也可减少产物4(0.92 kg, 70 % )，[a]20 -34° (c 4, CHCI3)。消旋化的可能。文献[5]纯化1时用乙醇，需多次'HNMR (DMSO-dJ)8: 1.56(d, J=7.2 Hz, 3H), 2.15(s,结晶，本研究改用水-异丙醇(1 : 13)结晶一-次3H), 5.09~ 5.12(m, 1H)。即可，纯度98.9%。对4的合成也进行了优化。文5-[(2S)-(2-乙酰氧基)丙酰胺基]-2,4,6-三献[8]用乙酰氯作乙酰化试剂、冰乙酸为溶剂，N2碘-1,3-苯二甲酰氯(6)保护下制备(S)-2-(乙酰氧基)丙酸(3)， 成本较高。5(1 kg，1.7 mol)溶于无水N,N-二甲基乙酰胺本研究按文献[9.10] 用乙酸作乙酰化试剂，用甲苯代(DMA)(4L)中，冰浴控温于3~5°C缓慢滴加替苯为溶剂，在浓硫酸催化下生成3，且不经减压4(0.75 kg, 5 mol)，滴毕于25 °C反应24h，50 °C精馏直接与氯化亚砜反应得4,收率70% ( 文献9:下减压回收DMA，剩余物倒入冰水中，搅拌下析63% )，操作简化。改进后的工艺已放大至公斤级，出淡黄色固体，过滤，得6(1.15 kg，95% )，mp总收率为78.3% (文献[5S: 58.6%， 均以5计)。218~ 219 C (文献[5):收率97.5%，mp 219~实验部分220 °C )。[a]20-11.5°(c5, CHCl;)[文献5): [a]20(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(4)-13° (c 5, CHCl)中国煤化工°YHCNMHG328●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(5)N,N"-双[2-羟基-(1-羟甲基)乙基]-5-[(2S)-(26.28); H 3.03(2.85); N 5.54(5.41)。纯度98.9%(2-乙酰氧基)丙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲[HPLC归- -化法: Aglient 1100 型高效液相色谱仪、酰胺(7)ChemStation色谱工作站，0DS-C18色谱柱，紫外6(1 kg，1.4 mol)溶于DMA(5L)中，50 C下检测器，波长240 nm,流动相水-甲醇(3 : 1),加入无水三乙胺(0.5 L, 3.46 mol)，滴加2-氨基-柱温35 C，流速1.5 m/min]。1,3-丙二醇(0.33 kg, 3.6 mol)的DMA(1.5L)溶液，滴毕加热至50 °C反应6h。冷却后静置2 h，滤除参考文献:[1] Gertz EW, Wisneski JA, Chiu D, et al. Clinical superiority无机盐，滤饼用少量DMA淋洗，合并滤液和洗液，of a new nonionic contrast agent (iopamidol) for cardiac50 °C下减压回收DMA。剩余油状物中缓慢加入二cangiography [J]. J Am Coll Cardiol, 1985, (5): 250-258.氯甲烷(5L)，析出白色固体。过滤，滤饼用35 C2] Lconid L, Andrei M, Isracla B. Nano-particles with contrast的二氯甲烷洗涤，得白色固体7(1.14 kg，99% )，agents for diagnostic delivery system for X-ray and CT: WO,2007129311 [P]. 2007-11-15.mp186 °C (文献5!:收率92%,mp 185~ 187C)。3] Yanaga Y, Awai K, Nakayama Y, et al. Optimal dose and[a]3° -18.459 (c 10, H20)。injection duration (injection rate) of contrast material for碘帕醇(1)depiction of hypervascular hepatocellular carcinomas by7(1.14 kg，1.39 mol)溶于甲醇(7 L)中，加multidetector CT [J]. Rdiat Med, 2007, 25 (6): 278-288.入浓盐酸(12 ml, 0.14 mol)，加热至回流反应30 h。4] Savac AG. Non-ionic X-ray contrast agents: GB, 147205040 C下减压蒸除甲醇，剩余物中加入水(2 L)，溶[P]. 1977-04-27.解后加入701型弱碱性阴离子交换树脂(1.2 L)，5] Felder E, Pitre DE. Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triodo-isophthalic搅拌2 h,滤去树脂，滤液保留。用水(约5 L)冲acid: US, 4001323 [P]. 1977-01-04.洗树脂至流出液无荧光。合并滤液和洗液，加活性6] Nicola D. A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-炭(60g)于50 °C脱色1 h,过滤，滤液于50 °C减triiodo-1 ,3-benzenedicarboxylic acid derivatives: WO,压蒸干，剩余白色黏稠物用水-异丙醇(1 : 13) 结9824757 [P]. 1998-06-11.晶，得白色晶体1(0.9 kg, 83.3% ),mp> 300°C (文7] 德桑提斯N,因坎德拉S. S-N,N-双[2-羟基-(1-羟甲基)-乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-献[5):收率65%，mp> 300 "C)。[a]3° -2.01°苯二甲酰胺的制备方法:中国，1302288 [P]. 1999-04-26.(c 10, H2O)[文献[5]: [a]30 -2.01(c 10, H,0)]。8] Hughes AD, Price DA, Simpkis NS. Atropisomeric amides:'HNMR (DMSO-d)8: 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.67 (d,stereoselective enolate chemistry and enantioselectiveJ=4.8 Hz, 8H), 3.97 ~ 3.99 (m, 2H), 4.30 ~ 4.38 (m,synthesis via a new Smp- mediated reduction [J]. 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