肌酸代谢动力学研究进展

第29卷第12期北京体育大学学报2006年12月Journal of Beijing Sport Universityec.2006肌酸代谢动力学研究进展练艺影1曹建民2邓艳香3石鸿儒←(1.天津医科大学体育部天津3000702.北京体育大学北京100043.广西大学体育部广西南宁5300044.河北师范大学体育学院河北石家庄050000摘要现已发现肌酸进行跨膜转运霱要相应的转运伓包括细胞膜运载体和线粒体运载体)是肌酸在体内分布的关键因素之一肌酸的转运与转运体的数量及其表达、骨骼肌纤维的类型、Naˉ和C浓度、激素、运动等多因素相关肌酸在机体內代谢并分解为肌酸酐并且经肾脏排除体外肌酸代谢动力学硏究涉及到血药最大浓度(Cmax和达到最大浓度的时间(Tmax)等动力学参数关键词肌酸磷酸肌酸转运体代谢药物代谢动力学运动中图分类号:804.7文献标识码:A文章编号1007-361x2006)2-1672-03Research Progress on the Pharmacokinetics of CreatineLIAN YiCAO JianDENG Yan-xiang, SHI Hong-ruTianjin University of Medicine Tianjin 300070, China 2. Sport Bio-chemic Teaching Department,Beijing Sport University Beijing 100084, China 3. P.E. Department, Guangxi University Nanning 530004, Guangxi,China4. Institute of P. E., Hebei Normal University Shijiazhuang 050000, Hebei, ChinaAbstract:The result shows that it is known that there are two main kinds of Cr transporters( CrTs),one is plasmalemmaCrT and the other is mitochondrial CrT which affects the distribution of Cr. Cr uptake across the plasma membrane by CrTrelating to the quantity of CrT and its expression different skeletal muscle fiber types the of Na+ and Cl-, hormone ,exercises and so on. Cr is converted into creatinine( Crn )that constantly diffuses out of the tissues into the blood and is excreted by the kidneys into the urine. Some researches on pharmacokinetics has examined the behaviors of Cr in blood suchas a concentration of maximal plasma( Cmax )and a time of maximal plasma( TmaxKey words: creatine transporters i metabolism i pharmacokinetics ; exercises随着体育商业化的快速发展体育竟赛的日益激烈肌肉助下肌酸进行跨膜转运,做工能力的改善成为这其中的关键问题。国内大部分研究集中在补充肌酸对运动能力的影响有关机体中肌酸代谢的动源果性肌酸肠态变化的报道不多,了解肌酸代谢动力学变化对科学合理地内惴黢#膏、补充肌酸具有十分重要的意义。本文以综述的形式介绍一些肌酸动代谢动力学的研究进展,让人们对肌酸有更进一步的血胞nCr ind war1肌酸在人体内的分布骨肌在人体内内源性肌酸主要在肝脏合成但是肝脏储存量很少。服用的外源性肌酸要通过胃肠吸收可能类似氨基酸吸收途径1由转运体转运进入血液循环系统。内源性和外源性的肌酸都通过血液循环肌酸被运输到它储存和利用的部位。在机体中骨骼肌、心脏、精子、视网膜的感光细胞中肌酸和磷酸肌酸含量最多其他器官、组织含量很少。在这些区注实线表示肌酸的路径虚线表示肌酸酐的路径。域里肌酸经过代谢分解为肌酸酐最后通过尿液排除体外。小肠是外源性肌酸到达其靶器官的第一道障碍, Peral以下是肌酸在机体内的流程图21Ⅵ3用萤光免疫检验法定位人、大鼠和鸡的回肠CrT蛋白在光镜下观察可以看见明显的荧光标记衬在小肠粘膜刷状缘2肌酸的转运上而旳瞄细胞基底膜、小肠腺、杯状细胞中国煤化士它具NC-依赖性、高21肌酸转运体无论是外源性肌酸还是内源性肌酸要真亲和性CNMHG大鼠的空肠粘膜顶端区正发挥作用,关键是肌酸顺利地进入组织细胞内进行代谢。域也发现同样的Cr而在基底膜却没有找到该载体。这说研究证实机体里存在着特异性的肌酸转运体(Crr)在它的帮明了Cr所在的位置非常有利于肌酸的吸收。除此之外骨投稿日期:005-11-22作者简介练艺1981-),女广东人助教硕士研究生,研究方向运动生物化学。第12期练艺影等肌酸代谢动力学研究进展1673骼肌、心脏、肝脏、脑组织和肾脏细胞膜上也存在着Cr,一些因孔(IGF-1)胰岛素会影响骨骼肌吸收肌酸。运动也会刺激学者发现大量Cr的mRNA在这些组织里表达,在其他部位肌酸的摄入原因可能是血液循环的加快也可能因为运动引如肝脏凄达量很少或甚至没有5。这与肌酸在体内的分布起Cr向肌纤维膜外侧迁移从而促进肌酸进入细胞内。有着密切的关系。随着研究的深入线粒体內膜上的Cr及肌酸吸收由多因素控制,一方面解释了为何不同组织间其同构体也被检测到了6。在后面的实验中证实这两个位置肌酸含量存在着较大的差异,另一方面说明了肌酸主要的合的Cr是两种不同的载体。细胞膜的Cr是特异性的高亲和成部位(肝脏)和储存部位(骨骼肌、心肌等)肭分离跟这些因性的具有高效转运肌酸的能力;与之相比线粒体Cr是低素密切相关泚外多因素影响肌酸的转运因此也存在着多亲和性的,且这种转运可能是非特异性的7。这些Cr是肌个调控点关于这些问题现在尚未完全解释清楚。酸转运的重要调节点。2.2肌酸的转运过程肌酸无论进入小肠上皮细胞还是组3肌酸的分解及排出织细胞有着类似葡萄糖和氨基酸的跨膜转运方式。 OrsenigoMN5的实验发现小肠吸收肌酸机制是通过溶质牵引作用在肌肉里肌酸和磷酸肌酸经脱水或脱磷酸生成肌酸酐成肌酸肠转运。这个过程必须依赖N和C1的存在同时(m)肌酸的分解是一个自发的非促反应过程这取决于要形成的膜内外势能差肌酸才有足够的能量逆着细胞内外机体p值和温度。在38C和pH值为7.0-7.2的环境下肌酸浓度梯度转运进入细胞内36每天1.0%-1.3%纯肌酸溶液分解成Cm。当温度较高和pH肌酸是细胞膜Cr的惟一底物C不识别磷酸肌酸。进值较低的时候,肌酸分解成Cm的量就越多1。因此,这里入细胞质的肌酸大部分大约2/3)在肌酸激酶(CK)的催化下提示剧烈运动时体温升高和p值下降会引起肌酸的分解合成磷酸肌酸这样更有利于肌酸的进一步转运和维持膜内不利于ATP的再合成。Cm作为肌酸的仅有的底物其量很外总肌酸的浓度梯度。线粒体也会摄取部分肌酸这已经得少。它不是Cr的底物不需要特异性的转运并且是非离子到实验证明并且有两方面的证据支持:一方面线粒体内膜有物质因此可以直接从组织中渗透进血液经肾脏随尿液排CT涡一方面线粒体内已证明有磷酸肌酸的存在。线粒体从出。由于大部分肌酸存在于骨骼肌通常用的尿Cm系数来细胞质里摄取肌酸可能类似细胞膜的转运模式借助电势能估算肌肉的质量和磷酸肌酸的储量才可以实现可能由于磷酸化作用线粒体基质产生的电势能些研究认为肌酸分解成Cm的反应是可逆的而一些较细胞质低因此促使肌酸的进入(1而有人认为体内有两实验则表明这个反应是不可逆过程。大多数学者认为在明种不同的肌酸转运机制,它们是高亲和细胞膜转运机制和低乳动物特别在人类,Cm利用价值不高;它会随着尿液排出亲和的线粒体转运机制。这两种机制实现了将肌酸运输至利体外。但是有些研究提出相反意见,有用兔子做实验,发用部位的整个过程朕系着血清、细胞质和线粒体这三个肌酸Cm可以逆合成肌酸、精氨酸、胍基丁酸或胍基丙酸盐「5]池[67。下面是细胞摄取肌酸图4有关补充肌酸的代谢动力学研究细胞质少剂量的口服肌酸(1-10g血浆里肌酸最大浓度的能粒体时间Tmax)于2h当剂量超过10g以上,Tmax增加到3h以上[141Ham55等的实验中年轻和中年女性受试者口服5g肌酸后血浆肌酸平均最大血药浓度(Cmax)大约为100mgL细胞膜cr11Tmax为 he Schedel 14等加大肌酸的补充剂量20g肌酸需要超过4h的时间来吸收大剂量的补充延长了吸收时间。说明随着肌酸补充剂量增加血浆肌酸消除减慢(血浆肌酸向局部组织的转运) Adam m.Perk161给受试者补充单剂量肾脏和多剂量肌酸肌酸血中清除率从0.20±0.066L/h/kg下降引自文献8肌酸在小肠吸收通过血液循环转运进入组织的细胞中到0.12±0.016L/h/ kg cmax从102.1±11.2mg/L增加162.2±30.0mg/ L,Tmax没有变化,多剂量补充肌酸后肌肉肌酸池继而再跨膜运输进入线粒体。这个整个转运过程中还存在很的饱和导致从血液摄取肌酸的量减少清除率下降但同时多迷团如血液如何实现肌酸在合成组织与储存组织之间的运输細胞膜和线粒体上的r结构有什么不同肌酸在进行增加了血液肌酸的储备。greent等在研究补充碳水化合物对血浆肌酸水平的影跨膜转运过程中运输体在结构上发生怎样的改变等。如果这响时发现单独补充肌酸血浆中肌酸Cmax达到I70mg/L些问题得到解决对于临床医学来说可以用来解释一些神经Tmax为50min当服用含有5g肌酸和500mL、18.5%w/v葡肌肉功能紊乱、心脏疾病的发病机理并且可以为治疗这些疾萄糖的混合糖溶液后Cmax减少到80m/L、Tmax为90min病带来一定的帮助而对于体育运动来说肌酸转运机制的日尤其在这第二天血浆肌酸血药浓度-时间曲线下的面积渐清晰可为阐述运动中骨骼肌ATP来源提供更好的依据。C AUC中国煤化工胰岛素刺激骨骼肌摄取2.3影响肌酸转运的因素 Kreiderr.B91和 Jeffrey j.Brau肌酸CNMHG的。Stng1等按照2等认为不同类型的肌纤维吸收肌酸的速率不同这与Cmmn的速度给人服用100mM肌酸同时静脉注射胰岛素的数量、 CrImINA水平不同相关。 Lunardi g等发现在脑组肌酸达到峰值的时间1~1.5h,由于胰岛素作用,血浆肌酸织Ar调节肌酸的吸收。还有学者观察肌酸在心脏的转运发AUC减少了20%血液消除速率增大。但是, Walzel b6的肌现肌酸转运取决于细胞膜Cr同构体的浓度与细胞总的αr'细胞膜囊泡实验却表明咖啡因和碳水化合物葡萄糖、果糖和数量没有关系1。此外儿茶酚胺、甲状腺素、胰岛素样生长麦芽糖)影响囊泡吸收肌酸。 Vanakoski j∞等连续3天给1674北京体育大学学报第29卷实验对象补充肌酸3×100mg/kg15g/day),Cmax为160mg/该看到这项研究还处于开始阶段肌酸在体内的动态变化L tmax为92min半衰期是172min在和咖啡因一起服用后,况、补充肌酸对这种动态变化产生什么影响等等一系列的问这些指标没有显著变化说明咖啡因对肌酸的补充没有影响。题急需解决碳水化合物或者咖啡因与肌酸一起补充会否影响肌酸的摄入综上所述国外有关肌酸动力学研究在不断地进行研究还处于争论阶段的方法在不断创新但是在运动训练中补充肌酸的动力学研由于这些研究的实验设计不-(如剂量、单剂量或者多剂究较少。在国内在这方面的研究和报道更是罕见补充肌酸量、灌注)肌酸产品和分析方法也有所不同,因此很难做比已经广泛地应用于体育界洏而在补充机理的研究远远落后于较。肌酸药物动力学变化是否取决于剂量这可能与肌肉通实际应用。有关肌酸转运体结构和功能、细胞内转运体的分过转运体摄取肌酸或者通过转运体从胃肠吸收肌酸有关,但布、肌酸转运的机制及控制因素、肌酸的代谢动力学參数、运是还缺乏有力的证据说明。动中肌酸补充的代谢动力学变化以及补充方案设计等问题的研究还有待人们的不断探索5肌酸代谢动力学研究与运动训练参考文献大多数补充肌酸的研究多关心补充肌酸对运动能力的影响这个结果而从动力学的角度探讨补充后肌酸变化的相关[1] Persky AM;etal. Pharmacokinetics of the dietary supplement creatine研究则较少不过有些学者已经开始相关的研究。早期的研Clin Pharmacokinet. 2003 # 6)557-742 ]Adam M. Persky. Gayle A. Brazeau. Clinical Pharmacology of the Dietary究结果显示肌酸参与ATP的合成组成磷酸原供能系统在Supplement Creatine Monohydrate. Pharmacol Rev. 2001 Jun :53(2)肌酸激酶的作用下实现高能磷酸基的转移。在短时间极大强度的运动中磷酸肌酸在6~8内很快生成ATP而消耗3] Peral M] ret al. Human, rat and chicken small intestinal Na-l掉。运动结束后ATP恢复一半所需要的时间大约是20~30ion. J Physiol, 2002 Nov 15 545 Pt 1): 133-44s运动后2 ATP已大部分恢复3mim已基本恢复。磷酸肌[41 Orsenigo Mn et a, Jejunal creatine absorption :what is the role of the ba-酸早期恢复一半所需要时间大约是218因此恢复到接近运[5]WysM, Kaddurah- Daouk r.. Creatine and Creatinine Metabolism动前水平的速度也相对较快,但是由于大强度运动体内酸性Copyright(e )2000 by the American Physiological Socie Physiol. Rev80:1107-1213,2000物质增加磷酸肌酸后期的恢复速度也会相应减慢恢复一半[6] Bernd Walzeltransporter assay and identification of所需时间大约是173s。随着科技的发展新的方法被运用到distinct creatine transporter isoforms in muscle. Am J Physiol Endocrin肌酸的研究中来。 Greenham等0报道通过肌肉活检来观察Metab 2002, Vol, 283, Issue 2, E390-E401, August 2002: E3904020s的大强度等长收缩及恢复期0s20s60s、120s机体肌酸[7] Speer O ,et al. Creatine transporters: a reappraisal. Mol cell biochem的变化,补充肌酸后8个受试者中有5人的总肌酸和PCr的2004 Jan-Feb i[8 ]Soboll S Conrad A , Eistert A et al. Uptake of creatinee into heart再合成分别增加了15%~32%和23%~53%。这个实验提出itochondria a leak in the creatine shuttle. Biochim Biophys Aeta 13在肌肉大强度收缩后恢复期的第2min内,补充肌酸增加肌27-33,1997肉总肌酸的浓度从而有利于磷酸肌酸的再合成。 Sinclair a[9 J KreiderR. B. Creatine supplementation: Analysis of ergogenic valuemedical safety and concerns. JEPonline Vol 1, 1998Smith等2支持了 Greenham观点,实验让年轻组和中年组[101 Jeffrey j et al. Creatine uptake and creatine transporter expression amon做间歇的全力单腿伸膝运詠运动由3组练习组成前两组持rat skeletal muscle fiber types. Am J Physiol Cell Physiol 284: C148C1489,2003续2min第三组练习要求达到力竭组间有3min休息。)3P[ I1 ] Lunardi G,etal. The creatine transporter mediates the uptake of creatine磁性共振光谱能量代谢监测仪每10s监测pH值和p、磷酸肌酸、ATP的浓度。补充肌酸后声年组磷酸肌酸安静值增[12] Ernest Boehm et, Creatine transporter activity and content in the rat heart加了30%年轻组磷酸肌酸的安静值只增加15%涵动时中supplemented by and depleted of creatine. Am J Physiol Endocrinol Metab年组的磷酸肌酸分解率显著增加而年轻组的则有增加的趋Vol. 284, Issue 2, E399-E406, February 2003[13]httpv/www.creapure,de/bioactives/html/e/products/brands/crea-势。中年组磷酸肌酸的初始平均再合成率也增加了,这与年e/technical htm轻组的水平相当。补充后两组到达力竭时间都增加了。运[14 Schedel JM, Tanaka H, Kiyonaga A, Shindo m and schut动时由于磷酸肌酸的分解增加但补充肌酸,两组P的生成cute creatine ingestion in human Consequences on serum crcreatinine concentrations. Life Sci 65: 2463-2470量有增加的趋势变化不明显。两组的ATP没有差异且从[151 Harris RC,s? derlund K and Hultman F(1992) Elevation of creatine运动到恢复期保持恒量。与年轻人相比补充肌酸对中年人ubjects by creatine supplementation.Clin Sci( Colch )83: 367-374 Medline ]磷酸肌酸的利用率和再合成率影响更大。 Jesus rico-San21[16] Adam m. Persky.et,snge- and Multiple- Dose pharmacokinetics of的受试者做强度分别为32%和79%最大随意收缩MVC)重Oral Creatine. Journal of Clinical Pharmacology, 2003:43 29-37[17 Green AL, Hultman E, Macdonald IA. Sewell DA and Greenhaff PL复跖屈练习同样用31P-核磁共振光谱检测肌酸补充前和(1996a )Carbohydrate ingestionkeletal muscle creatine accu补充后11天人体能量代谢发现补充肌酸使低强度运动肌肉mulation during creatine supplementation in humans. Am J Physiol 271氧化磷酸化增强磷酸肌酸的再合成速度比较快此时需要更[18]s中国煤化工 Macdonald IA and Greenhaff PL多的氧和募集到更多慢肌运动单位。这个结果如果得到进creatine accumulation in hl步证实那说明肌酸补充也能提高低强度运动的运动能力。CNMHG74-E979从以上实验看来学者们开始借助医学手段来监测运动[19 Jvanakosk!ma, Creatine and caffeine in anaerobic and aerobic exer-cise: effects on physical performance and pharmacokinetic considerations前、中、后体内肌酸的代谢的经时变化及补充肌酸对其影响Int J Clin Pharmacol Ther 1998 36(5)258-6220 Greenhaff P, Bodin k, S? derlund K, Hultman E. Effect of oral crea这对于研究补充肌酸机制来说是非常重要途径:但是我们应e supplementation on skeletal muscle phosphocreatine resyntheJ Physiol1994266:725-30