七氟烷的合成

●492●齐鲁药事●Qilu Pharmaceutical Affairs 2010 Vol. 29.No. 8CH,CH2CH2CH2(O) ;IR(KBr)v:1725, 1292cm-'.短.收率高,尤其有利于阿司匹林叔丁酵酯的合成。3b:白色固体，产率68%, mp: 60~ 62C;'H NMR2.3结论本文以DCC为脱水剂,温和、高效的合成了阿司(CDCIL) 8; 7.70~7. 13 (m,4H, ph- H),4. 19(m, 1H. .匹林丁醇酯前药,为寻找胃肠逍副作用小的阿司匹林前药提CH,CH2(CH)CHO) , 2.30(s,3H,COCH).1.82(m,2H，供了侯选化合物.产物经核磁共振普、红外光谱进行了结构CH,CH2CHO), 1. 42 (d, 3H, CH.CH0), 1.04 (t, 3H,表征,确定为目标物。CH,CH2CH()) ;IR(KBr)v; 1728,1296cm-'.参考文献3c:白色固体，产率70%。mp: 65~66C; 'H NMR[1]温晓娜,毛静怕。非甾体抗炎药的不良反应[J].中国药师，(CDCl)8:7.69~7.11 (m,4H, ph- H),4. 30(d, 2H,2006.9(10)r959~960.CH2(0), 2. 40 (m, 1H, (CH, ):CHCH20), 2. 30 (s, 3H，[2]刘春安,袁盂彪。阿司匹林所致胃粘膜损伤的研究近&[J].中华内科杂志,1998,37(8) :564~565.COCH), 1. 10(d, 6H, (CH, )xCHCH20); IR(KBr) v:[3]李军婷,李兆申,刘厚环,等.非甾体抗费药致上消化道出血的临1727 ,1294cm^'.床特征[J].中华消化内镜杂志, 200118(3);151~ 154.3d;白色固体，产率48%, mp: 62 ~ 64C;'H NMR[4]李敏,王倩,管月清,等.纳米固体超强酸催化合成乙酰水杨酸(CDCl)8:7.71~7. 12 (m,4H,ph - H),2. 25 (s, 3H,(阿司匹林)冰片酯的研究[J].山东科技大学学报(自然科学COCH), 1.43 (s, 9H, (CH, ),CO); IR (KBr) v; 1729,版)，008.27(6),43~45.1296cm~'.[5]李桂兰,高琨，阿司匹林维生素C脂的合成[J].西北药学杂志，2结果与讨论.1996.11(6):270~271.2.1波谱分析在终产物的'HNMR光谱图中没有醇羟基[6]李翠娟.潘景岐.阿司匹林D-吡晡葡萄糖階的合成[J].中国医(-(H)质子化学位移;羧酸在3300~2500cmI处的强宽峰药T业杂志1992.23(2) :62~65.和925cm~出()-H键弯曲振动吸收峰均没有出现在终产[7]周洲,蒋爾媛.张奕华,等。乙酰水杨酰阿魏酸与呋咱氲氧化钧和物的IR光谱图中.而且在3500~3200cm '醇羟基的宽锋也硝酸酯偶联物的合成及其抗血栓作用[J].药学学报，2006,41(11);1050~ 1056.没有出现在终产物的IR光谱图中，在1730cm-' 和[8]项光亚,周军,陈述增,等.一氧化氮供体型阿司匹林和水杨酸甲1300cm-1处出现了官能团酯的吸收峰。这些说明阿司匹林酶的合成及其生物话性测定[J].华中科技大学学报(医学版),已经和醇形成了酯。2007,36(1):23~26.2.2合成条件酯的合 成通常采用两种方法:第一,在浓碗[9]周洲,蒋雨媛,张奕华,等。乙酰水杨酰对羟基桂皮酸与呋咱氮氧酸催化和加热条件下,由有机酸和醇脱水生成酯;第二,将有化物和硝酸酯偶联物的合成及其抗血栓作用[J].有机化学，机酸制备成酰氯,然后在加热条件下和醇发生醇解反应生成2006,26( 10);1403~1408.酯。由于叔丁醇在加热条件下极易脱水成烯,其相应酯的收[10]杜伯,周洪柱。阿司匹林-维生素E酶的合成[J].精细与专用率往往较低所以用上述两种方法制备阿司匹林叔丁醇酯化学品，2006 ,4(8)20~22.时,由于叔丁醇部分脱水成烯而影响收率。本文采用DCC[11]袁才英,张涛,杨金风,等.阿司匹林刺乌宁酯的合成[J].兰州为脱水剂在室温下合成阿司匹林丁醉酯，条件温和,用时医学院学报,2002,28<4);22~23.七氟烷的合成提文利,李莹,张贵民,占晓广(山东断时代药业有限公司,山东临沂273400)摘要:目的设计新的合成七氟烷路线。 方法在浓破酸存在下 ,以六氟异丙醇与三聚甲醛为起始原料反应生成双六氟异丙醇缩甲醛衍生物(3),3再与三氯化铝反应生成氯甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(4), 4与KF反应合成了七氟坑(5)。结果合成了七氟坑,总收率 64.1%,纯度大于99%.结论该路线反应步骤简单,生产 咸本低,易于工业化生产.关键词:七氟垸;六氟异丙醇;三氯化铝;合咸中国分类号:T0463*.21文献标识码:A 文章编号:1672 - 7738(2010)08- 0492- -03Synthesis of sevoflurane中国煤化工T1 Wen-li,Ll Ying,ZHANG Gui-miCNMHG(Shandong New Time Pharmceutical Co. ,td ,Llnyi 2104U01●493●齐鲁药事. i Pemocrenial Aflain 2010 Yol 29.Ne8ASTRAC:OUECTvE To dein。oeo symheie route of solur METHODS Heloriopoal)formaldehyde deivatives (3)were sythenized from hexafluoriso propnol and metnformaldehyde in the presence of conentared oid of virioil .3 was cobined with Aluminun rchbride to produce clorometby- 2.2.2 uiuo 1- (iroetrethyl eher(),4was combined with ponsium luoride to produce svolurne(5).). RESULrS Seolurane were syhesired Theoeal yeid wa 64.1% and in puity w nore ha 9% CONCLUSION This sytheie route of srolurue hned tbe letures of simple poess,lower cost and idnriatioa marufecureKEY WORDS:Sevoflurane; Hexafluoroisopropanol;Aluminum素进行了考察。研究表明该方法成本低、反应条件温和,并由于七氟烷具有快速失去知觉性与快速的恢复性这一e大规模工业化生产。当代吸入麻醉剂的理想特性,使它成为一种特别有效的吸入2实验部分麻醉剂。目前已报道的七氟烷的合成方法主要有:美国专利2.1七氟烷的合成路线6100434报道了使用六氟异丙醇为原料,在无水三氧化铝及三聚甲醛存在下生成氧甲基2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)g.[ ryaaggo乙基醚,后者与金胸复化物以氟取代氟甲基的反应制备七氟paarare烷的方法I0.但该法存在下列技术难题:(1)反应过程为三F相反应,反应过程中固化,级难搅拌,从而造成后处理时易发生冲料现象,存在安全隐患(2)反应产物氟甲基2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚纯度不高，杂质较多。W(2008037039描述了以六氟异丙醇为原料与三聚甲醛等2.2仪器和试剂仪器:岛律 GC- 2010型气相色讲仪DB-价物、强艘租氯化制直搜反应生成氨甲基2.2.2-三氟-11701毛细管柱;试剂;六氟舁丙醇、三聚甲醛、无水三氧化-(三氟甲基)乙基醚的制备七氟烷方法”。该法主要存在铝.无水氟化钾.乙二醇均为工业级.浓硫酸(AR)。下列技术难题:(1)六氟异丙醇转化率较低,未反应完全的六2.3实验步骤氟异丙醇需通过调节pH值后进行回收、纯化.增加了制造2.3.1双六氟异丙醇缩甲腦衍生物<3)的合成:在装有温度成本;(2)反应产物中的杂质较多，难于纯化.最终导致七氟计恒压滴液漏斗与冷凝管的三口烧瓶中，加人六氟异丙醇烷杂质较多。100. og(0.6mol)、三聚甲醛20. 0g(0.67mol).机械搅拌溶解t氟烷的其他合成路线参见下列方法:1)通过氯甲基后,边搅拌边缓慢m入浓硫酸15mL.水浴加热到40C,反应2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚与过量的氟化钾，在4b.静置分层，分出硫酸层.得双六氟异丙醇缩甲醛衍生物120C的高沸点馅剂中,以氟取代氦甲基的反应方法0.0，2)85. 8g.质量收率85. 8%.通过六氟异丙醇和硫艘二甲酯与氢氧化钠溶液的反应.随后2.3.2氟甲基2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(4)的合用三氟化溴氟化所得的甲基2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)成:向装有双六氟异丙醇缩甲醛衍生物10.00的三口反应乙基醚生产七氟烷210;3)在从类似于2中所述方法中产生瓶中,加入无水三氯化铝90.0g,加毕加热到25C反应6h,的副产品烯烃中分离七氟烷的方法周:4)氟甲蔷2,2.2-三冷却.往其中海加3mol.L"盐酸水溶液.搅拌至周体全部氟-1-(三氟甲基)乙基醚用含20%氟的氩氟化法[()15)利溶解,静置分液,有机相用lmol. L~'氢氧化钠水溶液洗诛用氟化氢、甲醛和硫酸或其他脱水剂进行六氟异丙醇的氣甲两次,水洗涤两次,得氯甲基2.2.2-三氟一1-(三氟甲基)基化反应法1.0 ;6)六氟异丙醇与双(氟甲基)醚反应0;7)乙基醚99.5g,质量收率:99.5%,纯度99. 2%(CC面积归-商温与高压的条件下,氦甲基2.2.2一三氟一1-(三氟甲基)乙基醚与纯氟化铆反应,但反应转化率较低0。2.3.3七氟烷(5)的合成:将乙二醇及氧甲基2,2.2一三氟一本文通过研究发现了制备七氟烷重要中间体氯甲基2.1-(三氟甲基)乙基醚10.0g加人反应瓶中,搅拌下加人无2.2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚新方法,并进一步合成了水氟化钾50.0g.加热到85C反皮6hb,蒸馏.收集57~59Ct氟烷;利用六氟异丙醇为原料,在浓硫酸存在下与三聚甲馏分,得上气这的日on。。千册街枣o.8%.纯度9.3%(醛或多聚甲股反应生成双六氟异丙醇缩甲醛衍生物(3);3GC面中国煤化工再与无水三氧化铝反虎生成氟甲基2.2.2一三氟-1-(三MYHCNMH G氟甲基)乙基醚(4).4经与无水复化钾反应得七氟烷(5).并3.1温度对(1)反应的影响表 I是在不同温度下(1)的反对关键步骤双六氟舁丙醇缩甲醛衍生物(3)制备反应影响因应结果,可见在其它条件[(六氟异丙醇);n(浓碱酸):n(甲●494●齐鲁药事. Qilu Pharaceutial Affairs 2010 VoL. 29.No. 8醛)=1*0.26: 1. 12]不变时,收率随反应温度的升高,呈先↓结论升后降的趋势。当温度达到40C时.收率可达85. 8%,此后笔者研究了以六氟异丙醇(1)和三聚甲醛(2)为起始原在升尚温度,收率下降。这主要是由于温度低时,反应速度料,在浓硫酸存在下,反应生成双六氟异丙醇缩甲醛衍生物较慢,温度高时,有双六氟异丙醇缩甲醛衍生物在浓硫酸的(3);3在无水三氯化铝存在下生成氨甲基2.2.2-三氟-1作用下,转化为六氟异丙醇和三聚甲醛。-(三氟甲基)乙基醚(4),4与KF反应的合成七氟烷(5)的方法。该方法成本低、收率和质量稳定、反应条件易于实现表1温度对(1)反应的影响且适合于大规模工业化生产七氟烷。编号2参考文献温度(C)40，[I]Christopher Bieniarz, Kornepati V. Ramakrishna,Christopher Be-产邮(%)5I. 969.2hme. Method for synthesing sevoflurane and an inermediate3.2浓硫酸用量对(1)反应的影响表2 是在不同的浓碗酸thereof [P]. US:6100434,2000-08 - 08.用量下对(1)反应的结果。可见在温度为40C,其他条件[2]Ogari,Antonio Carlos, Edson Luiz,et al. Process for the Prepara-[(六氟异丙醇):n(甲醛)=1; 1. 12]不变时.收率随浓硫酸tion of chlormethyl 2,2.2 - trifluoro- 1-