米氮平的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37 (10)●653●米氮平的合成张庆文，许艳艳，时惠麟(上海医药工业研究院，上海200437)摘要: 1-(3- 羧基吡啶-2-基)-2-苯基4甲基哌嗪在由硼氢化钠/氯化氢或碉氢化钠/醚合三氟化硼制得的二硼烷作用下还原，制得的1.<(3- 羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基4甲基哌嗪在浓硫酸中脱水环合得到米氮平，两步总收率约60%。关键词:米氮平;抗抑郁药:合成中图分类号: R971*.43文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2006) 10-0653-02米氮平(mirtazapine, 1)， 化学名为1,2,3,4,10,温反应制得41。但均存在还原剂价昂和不易操作的14b-六氢-2-甲基吡嗪并[2,1-a]吡啶并[2,3-c][2]苯缺点。并氮杂革，是由荷兰Organon公司研发的去甲肾上本研究用二硼烷替代氢化铝锂[5)进行还原。二腺素能和特异性5-羟色胺能受体阻滞剂。本品1994硼烷可经下法原位生成: (1)0~5C将溶有无水氯化年首先在荷兰上市，1996 年获FDA批准在美国上氢的无水乙二醇二甲醚溶液滴至3、硼氢化钠和无市，2001 年在中国上市，商品名瑞美隆，临床用水乙二醇二甲醚体系中; (2)0~5C将醚合三氟化硼作抗抑郁药川。滴至3、硼氢化钠和无水THF体系中。其中硼氢化1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪钠与无水氯化氢或乙醚三氟化硼复合物的摩尔比均(2) (2l是合成1的关键中间体，可用1-(3-羧基吡啶.控制在1.2:1较好。2的收率分别为89%和87%。2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(3)在THF中，用氢化铝2在浓硫酸中脱水环合即可得到13],收率70% (图锂还原制得，反应需回流[3};也可改用3的钾盐室1)。1的总收率约60%。.CO.HCH.OH[B.HJ]HyCHCH,32图11的合成路线实验部分液。滴毕升温至60C搅拌反应2h。冷却至0'C,缓慢滴加3mol/L盐酸(130ml),控制滴速维持温度低(2)于20C.滴加水(130m1)，常压蒸至体系内温95方法一:氮气保护下，0~5°C向硼氢化钠C，剩余物冷却至室温，加30%氢氧化钠溶液调(15.1g，0.4mol) 和无水乙二醇二甲醚(140ml)中至pH 10~12，用热甲苯(75ml)提取。甲苯相中滴滴加3(按文献[]自制，30g, 0.1mol) 的无水乙二醇加正庚烷(75ml)，50~55"C搅拌0.5h,冷却至0'C二甲醚(450ml)溶液。同温缓慢滴加溶有氯化氢搅拌Ib，过滤，滤饼干燥，得白色结晶性粉末2(12.2g, 0.33mol) 的无水乙二醇二甲醚(100ml)溶(25.2g，89%)，mp 121~123C。 元素分析(CrHnNxQ)牢测佰(计算佰%). C 71.89(72.05), H收稿日期: 2006-05-12作者简介:张庆文(1969)， 男，研究员，从事药物的合成研究。7.50中国煤化工NMR确证结构。Tel: 021-55514600X 215E-mail: drzqw@ yahoo.com.cnTHCN M H Gsc向硼氢化钠●654●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(10)(22.7g，0.6mol)和无水THF(180m1)中滴加311，用二氯甲烷(390ml X 3)提取，有机相用无水(44.6g，0.15mol) 的无水THF (670m1)溶液。同温硫酸钠干燥，过滤,滤液浓缩至干,残留物用石油醚滴加乙醚三氟化硼复合物(71g, 0.5mol)。 滴毕升重结晶，得1(39.3g， 70%)，mp 114~116°C.元温至25"C搅拌1h，再升温至60"C搅拌2h。冷却至素分析(C1H19N3)实测值(计算值, %): C 76.800~5C，缓慢滴加3mol/L盐酸(200m1)，控制滴(76.95), H 7.28(7.22), N 15.84(15.84)。'HNMR确速维持内温低于20'C，再滴加水(200m1)。常压蒸证结构。至体系内温达95C，剩余物冷却至室温，加30%氢氧化钠溶液调至pH 10~12。升温至50C,加入参考文献:少量2晶种，滴加正己烷(500ml)。滴毕，保温搅1] Holm KJ, Markham A. Mirtazapine: a review of its use in拌0.5h，冷却至0~5C再搅拌1h。过滤，滤饼减major depession[J]. Drugs, 199 57 (4): 607-631.压干燥，得白色结晶性粉末2(36.9g, 87%)，mp .2] 郭春,陆文超,梁冬冬,等.米氮平合成路线图解[J].中国医药工业杂志, 2004, 35(3): 186-187.121~123C。元素分析、HNMR确证结构。3] Van der Burg WJ. Tetracyclic compounds[P]. US: 4062848,米氮平(1)1977-12-13.氮气保护下，浓硫酸(120ml)维持30C，分批4] 井石荣一,吉川香奈美. Process for the preparation of a加入2(60g，0.21mol)， 30~40C搅拌反应7h.冷.pyridinemethanol compound[P]. WO: 200142240, 2001-却，反应液滴入水(440ml)中，加30%氢氧化钠溶06-14.液调至pH 1~2。活性炭脱色，过滤，滤液用甲5] 张庆文,许艳艳,时惠麟. 1-(3-羟甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法[P]. CN: 1521166, 2004-08-18.苯(90mlX2)洗涤，加30%氢氧化钠溶液调至pHSynthesis of MirtazapineZHANG Qing-Wen, XU Yan-Yan, SHI Hui-Lin(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)ABSTRACT: Mirtazapine was synthesized from 1- (3- carboxypridin-2-yl)-2-phenyl-4-methylpiperazine by reductionwith diborane generated in situ by sodium borohydride/HCl(g) or sodium borohydride/EtO.BF3 to give 1-(3-hydroxymethylpyridin-2-yl) -2- phenyl-4-methylpiperazine which underwent dehydration/cyclization in conc. H2SO4 with anoverall yield of about 60%.Key Words: mirtazapine; antideressant; synthesisS37.66二烷基氟代磷酸酯的合成新方法Shakya PD等[Org溶液，可高效催化Suzuki-Miyaura反应，10 例芳基碘与芳基硼Prep Proced Int, 2005, 37: 569]酸反应得相应的联苯，收率70% ~94%: 19例芳基溴收率62%~1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲和二烷基氯代亚磷酸酯在四氯97%.化碳或乙腈中，室温反应10~15min,生成相应的二烷基氯代磷[蔡正艳摘]酸酯。反应条件温和,时间短，环境友好，成本低。12例(1例是二苯基氯代磷酸酯，反应30min)收率94% ~99%。S37-68重铬酸喹啉盐于无水条件下分裂C=N双键De SK[Synth[王冠摘] .Commun, 2005, 35: 2641]腙或縮氨基脲S37-67氯化钯-EDTA复合物可高效催化水为溶剂的Suzuki-等回中国煤化工物。17例收率81%~Miyaura反应Korolev DN等[Tetrahedron Lelt, 2005, 46: 5751]95 %.YHCNMHG氧化钯和EDTA在碳酸钠水溶液中室温放置，所得复合物[裘鹏程摘]