氯氮平的合成

●969●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)氯氮平的合成王福祥，彭振云(江苏恩华药业股份有限公司，江苏徐州221009)摘要:用2,5-二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸在DMF中以碳酸钾催化直接进行乌尔曼缩合反应得2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸，然后经水合肼1三氯化铁还原生成2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸，再在二甲苯中以多聚磷酸催化环合得8-氯-,10二氢11H-二苯并[b,e][1,4]二氮革11酮，最后在四氯化钛作用下与N.甲基哌嗪缩合得氯氨平，总收率以2,5-二氯硝基苯计为43%。关键词:氯氮平;抗精神药;合成中图分类号: R971*.4文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013) 10-0969.03Synthesis of ClozapineWANG Fuxiang, PENG Zhenyun(jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd, Xuzhou 221009)ABSTRACT: 2,5-Dichloronitrobenzene and anthranilic acid were reacted in the presence of potassium carbonatewith DMF as solvent to produce 2- (4-chloro-2-nitroanilino) benzoic acid, which was reduced to 2- (2-amino-4-chloroanilino) benzoic acid (5) by hydrazine hydrate and FeCl;6H2O. Catalyzed by polyphosphoric acid in xylene,5 was cyclized into 8-chloro-5,10-dihydro- 1 1H-dibenzo[b,e] [1 ,4]diazepin-11-one. The later was coupled withN-methylpiperazine in the presence of titanium tetrachloride to give clozapine. The overall yield was 43%, based on 2,5-dichloronitrobenzene.Key Words: clozapine; antipsychotic drug; synthesis氯氮平(clozapine， 1)， 化学名为8-氯-11-(4-文献[241用2,5-二氯硝基苯(2)与邻氨基苯甲甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮草，酸(3)在无水碳酸钾、硫酸铜和铜粉作用下进行乌因导致粒细胞减少于1976年撤市。后期研究证明1尔曼缩合反应得2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸对耐药性精神分裂症疗效较好，于1989、1990年(4), 4经连二亚硫酸钠还原生成2-(2-氨基-4-氯先后在瑞典和美国再次上市。本品作用于中枢神经苯胺基)苯甲酸(5),5在二甲苯中以高纯磷酸催系统，具有5-HT2和多巴胺D2双重拮抗作用，与化环合得 8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-氟哌啶醇(haloperidol)等典型抗精神病药相比，锥二 氮草-11-酮(6)，6在四氯化钛作用下与N-甲基体外系不良反应更小”。1是治疗阴性症状效果最哌嗪缩合得1。好的抗精神病药，对难治性精神分裂症和精神分裂本研究对此法进行了工艺改进。制备4时，用症患者暴力行为有效，能降低患者住院率，减少治2和3直接在DMF中反应，避免使用硫酸铜和铜疗费用。粉，收率86% (文献[3]: 40%~43%)，降低成本、简化操作。制备5时，用水合肼1三氯化铁催收稿日期: 2013-08-01作者简介:王福祥(1974-)， 男，硕士,从事药物研发与合成工艺化还原[S]替代连二亚硫酸钠，收率78% [文献[0:Tel: 015666864664% ]。制中国煤化工弋替高纯磷酸作E-mail; wfx1974@163.com催化剂，收MYHCNMHG)，更适宜工业.●970●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)ClNO2HN、NO2 COOHK.COFeCl, .6H2O/CC1HOOCDMF水合肼,乙醇NH, COOHH,多聚磷酸N.甲基哌嗪a、s )二甲苯.N561图1 1的合成路线生产。改进后的方法原料易得,操作简便,产生“三Ar-H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H, Hy, Ar-H), 7.03 (d,废”少，成本较低，总收率为43%。1的合成路线J=8.0 Hz, 1H, H6, Ar-H), 7.30(dd, J=9.0 Hz, J2=见图1。7.0 Hz, J= =2.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 7.87(dd, J=8.0 Hz,实验部分J=2.0 Hz, lH, H6, Ar-H), 8.98(s, 1H, NH), 12.91 (s,2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸(4)1H, COOH)。将2(154g，0.8 mol)、3(132 g, 0.96 mol)、8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮无水碳酸钾(176 g, 1.26 mol)和DMF (300 ml)混合，革-11-酮(6)加热至140 C搅拌反应5 h。冷却至室温，加入水将5(100g，0.38 mol)、二甲苯(450 ml1)和多(2.5L)，搅拌1.5h。加6mol/L盐酸(约316ml)聚磷酸(2 ml, 0.012 mol)混匀,加热回流分水21 h,调至pH 1,过滤，滤饼用70%乙醇重结晶，干燥，冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯洗涤后用正丁醇重得浅黄色固体4(202 g，86%)， mp 246~ 248 C结晶，干燥，得土黄色晶体6(76g, 82%), mp[文献):收率40%~ 43%， mp 246~ 247 C]。232~ 234 C [文献:收率83%[3]， mp 231 ~'H NMR[ (CD,) 20]8: 7.16 (dd, J=8.0 Hz, J=6.0 Hz,232 C [1]。'H NMR[ (CD3) 20]8: 6.95 (ddd, J=J;=2.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 7.52 ~ 7.63 (m, 3H, H, H,8.0 Hz, J,=7.0 Hz, Jj=1.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 6.98 (dd,Hs, Ar-H), 7.84(d, J=9.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 8.11 (dd,J=8.0 Hz, J:=2.0 Hz, 1H, H,, Ar-H), 7.02(dd, J=J=8.0 Hz, J:=1.0 Hz, lH, H6, Ar-H), 8.19(d,J=8.0 Hz, J:=1.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 7.06 (d, J=8.0 Hz,3.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 11.13(s, 1H, NH)。1H, H, Ar-H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 7.29(s,2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸(5)1H, H, NH), 7.36(ddd, J|=8.0 Hz, Jz=7.0 Hz, Jz=将4(150g, 0.51 mol)、活性炭(15g)、六水2.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 7.84 (dd, J=8.0 Hz, J=2.0 Hz,合三氯化铁(5 g, 0.018 mol)和无水乙醇(900 ml)1H, H, Ar-H), 9.01 (s, 1H, H(o, NH-CO)。混匀，加热至回流，滴加85%水合肼(102 ml,氯氮平(1)1.78 mol), 70 C反应5h。趁热过滤，滤液浓将苯甲醚(55 ml)、甲苯(570 ml)和四氯化钛缩，剩余物中加入2 mol/L盐酸(约50 ml)调至(32 ml, 0.29 mol)加至四颈瓶中，搅拌下加入N-pH4~ 5。抽滤,滤饼干燥,得淡黄色固体5(106 g,甲基哌嗪(126 ml, 1.14 mol)和甲苯(72 ml)的混78%)，mp 198~200 C [文献:收率64% [6]合物，维持内温50~55C反应20min。加入6(70g,mp 200~ 205 C门。'H NMR (DMSO-d})δ: 5.220.29 mol)、N-甲基哌嗪(63 ml, 0.57 mol)，加热(s, 2H, NH), 6.54 ~ 6.63 (m, 2H, H3, Hs, Ar-H),回流反应4 h中国煤化工丙醇(85 m)、6.69 (dd, J=8.0 Hz, Jz=7.0 Hz, J;=1.0 Hz, 1H, H,硅藻土(6 g)YHCNMHG却至室温后过.中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)滤，用甲苯(230 ml)洗涤滤饼，合并滤液及洗液，2] 徐开望，段士道，程玲云，等.有机药物合成手册(补加入水(900 m1)，分液，有机相用10%盐酸(1 L)编)[M].上海:上海医药工业研究院, 1983: 14145.5萃取，向萃取液中滴入1 : 1 氨水(1.5L)，析出[3] Rueger C, Rohnert H, Lohmann D. New derivatives of5,10-dihydro-11H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepine-11-ones黄色固体，过滤，滤饼用水洗涤后干燥，经异丙醇with anticholinergic activity [J]. Pharmazie, 1990, 45(8):重结晶，得淡黄色固体1(74g, 78.1%), mp 182 ~555-559.183"C [中国药典2010年版: 181~ 185 C]。纯[4] Schneider J. Process for making l1-piperazino-diazepines,度99.4%(电位滴定法，中国药典2010年版oxazepines, thiazepines and azepines: US, 3962248 [P].1 025页)。ESI-MS (m/z): 329[M[37Cl]+H]*,1976-06-08.327[M+H]*; 'H NMR (DMSO-d) 8: 2.20(s, 3H,[5] 周莹,易友宾,赵芳,等. FeCl;6H2O/C催化水合肼还原制备2,2-二(4-羟基-3-氨基)苯基丙烷[J].中南林学院CH,), 2.37 ~ 2.50(m, 4H, Hq,H, CH2-CH2), 3.20 ~学报, 2004, 24(4): 89-91.3.35 (m, 4H，H2,H6, CH2-CH2), 6.65(s, 3H, H6, H, .6] Capuano B, Crosby IT, Lloyd EJ. Synthesis and preliminaryH, Ar-H), 6.90 ~ 7.33 (m, 4H, H, H2, H, H, Ar-H),pharmacological evaluation of 4'-arylmethyl analogues of7.50(s, 1H, NH)。clozapine. 1. The effect of aromatic substituents [J]. Aust JChem, 2002, 55(9): 565-576.参考文献:[7] Hunziker F, Lauener H, Schmutz J, et al. Zur Chemie und1] Kane J, Honigfeld G, Singer J, et al. Clozapine for thePharmakologie von in 10-Stellung basisch substituiertentreatment- resistant schizophrenic. A double- blind comparison5-Dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-Derivaten [J]. Arzneimittel-with chlorpromazine [J]. Arch Gen Psychiatry, 1988, 45(9):Forsch, 1963, 13: 324-328.789-796.会议通知reccccccccef新药开发立项及专利策略专题研讨会随着医改的深入，激活了医药市场的快速扩容与消费升级;新- -轮全球药品专利到期的高潮，给新品种的开发带来了新的契机。“开发新品种，获得好品种”成为了中国医药市场上所有企业共同的战略思考与迫切需求。而新药开发是一项开发周期长、资金投入大、不可预测因素多的系统工程，具有高风险性。因此，在新药开发中，如何正确立项及论证，建立合理的新药筛选体系，减少研发的盲从性，规避开发过程的种种误区和陷阱显得极其重要。为了帮助制药企业和新药研究机构准确地制定符合企业发展实际的新产品开发策略，高效率地获取并整合新产品立项所需的专业信息，巧妙地从药品专利的到期和规避中寻找机会，准确地开展新产品开发技术可行性与投资风险的评估，全面提升开发效率和投资回报率，中国医药工业信息中心特地组织了一-些在相关领域有丰富实践经验的业界专家，定于2013年11月肿旬在上海举办“新药开发立项及专利策略专题研讨会”。报名联系人:韦旭华; Tel: 021-62897076; Fax: 021-62890581E-mail: meeting@pharmadl.com网址: www.pharmadl.com( 动态详情请关注网上内容)中国煤化工地址:.上海市 北京西路1320号( 邮编: 200040)MHCNMHG.