依普黄酮的合成工艺改进

2012年04月第22卷第4期·今日药学论著依普黄酮的合成工艺改进谢岚,苏朝品,钟红兰(广东省生物制品与药物研究所,广东广州51040)搞要:目的研究依普黄酮的化学合成路线。方法从间苯二酚苯乙酸开始经酰化单醚化和环合反应3步合成目标化合物。結果纯度达到要求,总收率达到572%。结论本文报道的合成工艺,原料易得,反应条件温和,工艺路线简便易行。关键调:合成;依普黄酮:24-二羟基苯基苄基酮;酰化;环合围分类于:B914文献柝志码;A文章编号:1673-4610(2012)04-0193-02Improvement of Ipriflavone Synthesis MethodXIE Lan, SU Chao-pin, ZHONG Hong-lanGuangdong Provincial Institute of Biological Products Materia Medica Guangzhou, Guangdong, 510440, China)Abstract: Objective To study the synthesis of ipriflavone. Methods The synthetic route consisted of 3 stepsstarting from resorcinol and phenylacetic acid via acylation, cyclization, and etherification. Results The quality ofIpriflavone was consist with the data reported, and yield rate was 52. 7%. Conclusion The raw materials arecommercially available, the reaction conditions are mild, and the process is simple and practicalKey words: synthesis; ipriflavone; 2, 4-dihydroxyphenylbenzyl ketone; acylation; cyclization依普黄酮( Ipriflavone)是一种异黄酮衍生物,化学作用可作为防治骨质疏松(OP)的新型有效药物,患者名为7-(1-甲基乙氧基)-3-苯基4H1-苯并吡喃4酮长期用药有良好的耐受性和安全性,是一种较有发展前(7异丙氧基异黄酮),英文名4H1 Benzopyran4one,景的药物之一134。文献介绍12依普黄酮合成方法主7-(1- mthylethoxy)3 pheny-,结构见图1。要有两条线路:(1)以间苯二酚为主要原料与苯乙酸或(CH)HO苯乙腈、苯乙酰氯进行综合得到2,4-二羟基苯基苄酮,然后与原甲三乙酯进行关环反应得到中间体7羟基异黄酮,再与2-溴丙烷缩合得依普黄酮。国外内文献介绍总收率<50%。(2)2,4二羟基苯基苄酮图17异丙氧基异黄酮与2-溴丙烷缩合得中间体然后环合得依普黄酮。笔者分析,如果采用第2条路线,2,4-二羟基苯基苄酮先最初是从紫花苜蓿等植物中提取得到,为植物的进行醚化在2位引人异丙氧基同时在4位也可能引一种生长因子,20世纪7年代初进行了人工合成,合人异丙氧基这样不但副产物增多,而且4位醚化物导成品曾用做家畜饲料添加剂,20世纪80年代开发成为致不能再合环直接影响产品收率。不适宜工业化生种新型抗骨质疏松药,于1989年在日本上市产,目前国内外都是采用第一路线合成依普黄酮。依普黄酮属植物性雌激素类药物可直接作用于骨,中国煤化工,并对文献方法进抑制骨吸收的同时通过增强雌激素刺激甲状腺释放降行了CNMH价的苯乙酸为原料钙素而起作用,因此它兼有雌激素和降钙素的某些治疗用三几明已m用件灌几用合成中间体2,4二羟基金项目:广东省卫生厅资助项目作者简介:谢岚,主管药师,Te:1366232742,E-mail:10955200@qcomPharmacy Today.2012 04 Vol.22No4基苯基苄基酮,此外三氟化硼乙醚体系可以直接下一然后在醋酸-吗啉的催化作用下与原甲酸三乙酯环合步的反应溶剂,通过与DMF,K2CO3,2溴丙烷先醚化,得到了依普黄酮,总收率达572%。OHCHCHBCH3CHOOOHaICHi80℃,GHDMF/K COOH2收率:74%(五h2CHO(aH3hCHO,HC(OCHshmCH吗啉3收率:81%I收率:91%实验部分12.37异丙氧基异黄酮的制备7在100ml烧瓶中投入2羟基4异丙氧基苯基苄基酮(13.5g,0.051.1仪器与试剂mol),原甲酸三乙酯(l1g,1.07ml)和吗啉(2.5g,SEKIAL51792微量熔点测定仪(日本 Yanaco公0.46mol),加热至90℃反应8h,减压蒸去溶剂,残留可);IR-135红外光谱仪(日本岛津公司)溴化钾压片,物用盐酸酸化,过滤得粗品,用丙酮重结晶得白色晶体电动搅拌机(上海地理模型厂)。7-异丙氧基异黄酮(I)1.7g,收率:91%。mpl16℃间苯二酚、苯乙酸、三氟化硼乙醚溶液、DMF、(文献616~117℃)。K2CO32-溴丙烷、吗啉、稀盐酸等均为分析纯或化学纯。1.2实验步骤2结果与讨论1.2.12,4-二痉基苯基苄基酮(化合物2)的制备本合成工艺路线中2,4-二羟基苯基苄基酮是最向装有装置干燥管(无水氯化钙)的250ml三颈烧瓶主要的中间体醚化和环合有2种不同的组合方式,一中加入间苯二酚(110g,0.1mol),苯乙酸(15.0g,是先环合后醚化,二是先醚化后环合。如果采用后一0.1mol),三氟化硼乙醚(80ml),加热至80℃反应6种组合方式,2,4二羟基苯基苄酮先进行醚化,在2位h,终止反应,减压回收三氟化硼乙醚残液倾人10%乙引人异丙氧基同时,在4位也可能引人异丙氧基,这样酸钠水溶液(200ml)中,搅拌2h,冰箱放置,过滤,滤不但增加副产物增多,而且,4-位醚化物导致不能再合饼以水洗至中性,活性炭脱色,50%甲醇重结晶得淡黄环,直接影响产品收率。笔者采用无水碳酸钾色针状结晶2,4二羟基苯基苄基酮16.9g,收率:(K2CO3)-DMF为碱性催化反应体系,有选择地对4-位74%,mpl13-115(文献12-115℃)。羟基醚化,而2位羟基因和1位羰基形成氢键六元环1.2.22痉基4-异丙氧基苯基苄基酮(化合物3)的制而不被醚化:备向250m烧瓶中投人2,4-二羟基苯基苄基酮(CHuza(22.8g,0.1mol),DMF120ml,搅拌溶解。加人K2CO328g和2溴丙烷(10ml,0.11mol),搅拌下加热中国煤化工至50℃反应4h,冷至室温,加入适量水,冰箱放至过CNMHG夜,过滤。固体经脱色,甲醇重结晶得白色晶体2羟基4异丙氧基苯基苄基酮213g,收率:81%,mp82~835℃(文献082-84℃)下转第205页)2012年04月第2卷第4期·今日药学参考文献[1] Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of en- [5] Fiel MI. Pathology of chronic hepatitis B and chronic bepa-tecavir and lamivudine for HBeAg-positivetitis C[J]. Clinics in liver disease, 2010, 4(14):555B[J]. N Engl J Med,2006,354:1001-1010[2] Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivu-. [6] Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, et al. PD-l expressiondine for patientson HIv-specific T cells is associated with T-cell exhaustion[J]. N Engl J Med,2005,354:1011-1020and disease progression[ J]. Nature, 2006, 433(7109)[3] Liaw YF, Chang TT, Wu SS, et al. Long-term entecavir350-354[7] Urbani S, Amadei B, Tola D, et al PD-l expression in a-ued histologic improvement in patients with HBeAg( +)andcute hepatitis C is associated with HCV-specific CD8 ex(-)chronic hepatitis B: results from studies ETV-022haustion[J]. J Virol,00,80(22):18-11403027 and-901[J]. Hepatology, 2008, $4: 706A-707A. [8]Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J. Entecavir for treatment[4]陆再英.内科学(第七版)[M].人民卫生出版社,udine refractory, H BeAg positin2008.453B[J]. GastrOenterology,2006,1(30):2039-2049(收稿日期:2012-02-1(上接第194页)这种选择性在无水碳酸钾体系内达97%以上,而且4化合物依普黄酮,反应条件较温和,易于操作,而且每位羟基异丙基醚化(化合物3)收率很高,容易纯化。步产物收率较高,后处理简单,最终产物重结晶收率达然后再在原甲酸三乙酯和无水吗啉体系进行环合就91%。而且具备原料易得、成本较低等特点,可用于扩副反应很少,很易提纯。大工业化生产本文采用酰化、单醚化和环合反应3步合成目标参考文献[8]岳保珍,周则卫蔡孟源黄酮类化合物研究(XⅣ)一溴[1] Benvenmuti S, Tanini A, Frediani U, ef al. Efect of iprifla代异黄酮合成中的脱溴反应[打].高等学校化学学报,vone and its metaboliteson a clonal osteoblastic cell line. J1990,V11(1):99-101.Bone Miner Res 1991 6: 987.[9]石朝周,朱守义,李宗桃,等.伊普黄酮合成路线图解[2 Itali. Preparation of isoflavones. US: 3340276, 1970.[].中国医药工业杂志,200,31(3):143-145[3]聂晶,卢良华孙军.预防和治疗骨质疏松的有效药物依10] Feuer L, Farkas L, Nogradi M,na!. Dihydroxyphenyl普黄酮[J]中国现代应用药学,200,19(1):7-9benzyl ketone deni vatives[ P]. British, 1374925[4]张宏昱张石革依普黄酮的研究进展与临床应用[门]1974211220中国药房,2003,14(12):758-759[1]姜畔伊普黄酮合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,[5] Massimo F. Ipriflavone preparation process: US, 59731691997,28(7):308-309[P].1999-10-26.[12]张雅文沈宗旋股晓华伊普黄酮的合成[].中国医[6]颜廷仁,端振英武引文等抗骨质疏松药依普黄酮的合药工业杂志,1995,26(3):98-99成[J.河北医科大学学报,2003,24(2):92-9[13]刘银燕樊中心于洪波伊普黄酮的合成[]中国药[7]邵固贤,奠若莹,王存英,等.葛根有效成分黄豆甙元及学杂志,2000,35(6):418-419其衍生物的合成及结果与抗氧作用关系[J]药学学报,[14]谢剑华胡永洲李光华等.7-异丙氧基异黄酮的合1980,15(9):538-640应田菇学1014(3):26-27中国煤化工CNMHG