抗丙型肝炎病毒新药--聚乙二醇干扰素

医药导报2004年10月第23卷第10期779.4注意事项医学药学分册2003 30 6)351.服用本药若中途停止可能会导致乙肝病情急性加重。肾功[2]斯崇文.慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展[J].中西医结合肝病杂能不良患者或合用其他肾毒性药物者应特别小心。该药可能诱志2003 13(1)46.使人免疫缺陷病毒(HIV)产生耐药性,因此患者应用前应先进[3] Heathcote EJ , Jffers L, Wright T ,et al. Loss of serum HBV DNA and行检查以排除HIV感染的可能性。曾有给予阿德福韦后出现HBeAg II and serocoriversion fllowing short-temm adefovir dipivoxiltherapy in chronice hepatitis B :two placebo- controled phase II studie[ J ].乳酸性酸中毒及严重肝肿大伴脂肪变性的报道。有关新生儿、Hepatology , 1998 28( 4 )317.婴儿及儿童患者的安全性和有效性资料尚缺。[4] Prilo R ,Schif E, Yoshida E, et al. Adefovir dipivoxil for the treat-5用量及用法ment of lamivivudine- resistent hepatitis B mutant[ J]. Hepatology , 2000，该药为口服片剂每片10mg治疗慢性乙型肝炎时的推荐32 7):129.剂量为1次10 mg xqlo老年人及肾功能不全患者应减量。研究[s] Keamey B, Knigh w , Camie c.wal. Aledoier diwii sulay and结果表明,食物对给药没有明显影响5。phamacokinetics in subjects with hepatitis B virus infection and in healthy[参考文献]subject[ J]. J Hepatol , 2002 30( Suppl 1 ):00.[1]谢庆元.新型抗病毒药物西多福韦和阿德福韦的药动学[J].国外抗丙型肝炎病毒新药聚乙二醇干扰素黄阿农郑苏芹童郁韫(浙江省永康市第一人民医院药剂科321300)[摘要]聚乙二醇干扰素是一个以- CH2CH2O-为基础结构的大分子聚乙二醇对蛋白质进行修饰后的新型抗丙型肝炎病毒(HCV)的药物。与普通干扰素相比,它在吸收、分布、代谢、排泄等方面具有优良的药动学特性。聚乙二醇干扰素单药或联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎治疗和随访结束时的病毒应答率和持续病毒应答率显著高于普通干扰素组具有良好的临床疗效。聚乙二醇干扰素的安全性、耐受性与不良反应与普通干扰素类似本身性质十分稳定,它与利巴韦林联合是治疗丙肝的最佳选择。[关键词]聚乙二醇干扰素肝炎病毒,丙型[中图分类号] R978.7 ;R512. 63[文献标识码] C[文章编号] 1004-0781( 2004 )10-0779-02根据中华人民共和国卫生部疾病控制司1992~ 1995 年全质进行修饰通过水解稳定的酰胺键将一个分 子量达40 000 U国病毒性肝炎血清流行病学调查我国-般人群中的丙型肝炎的聚乙二醇分子单点结合到干扰素上即产生了聚乙二醇干扰.(丙肝抗体阳性率为3.2%。依此推算我国至少有3 840万丙素2。由于聚乙二醇干扰素在普通干扰素的基础上增加了大肝病毒(HCV)感染者,HCV感染正成为日趋严重的公共卫生问分子量、分支状的聚乙二醇多聚物,从而显著改善了干扰素的题。鉴于我国20世纪80年代因输血和手术后获得感染的患者药动学与药效学性能。其改变的机制在于聚乙=醇化后的蛋较多,1993年开始我国政府已强制对血制品进行丙肝抗体筛白质分子改变了人体内的代谢过程。例如:分子量较小的干选新感染患者才有所下降。多年来人们一直在努力寻求新的扰素是从肾脏排泄的分子量加大以后就难以通过肾小球基有效药物,以干预和控制丙肝的进展最近-种新的抗HCV药膜从而延长药物在体内循环的时间。未经修饰的普通干扰素物一聚乙二醇干扰素(派罗欣)被我国食品药品监督管理局注射后被快速吸收入血,并广泛分布于体液和组织中,半衰期正式批准在我国上市开始应用于临床。它是第-种在我国短、分布容积(V。较大每周数次注射形成血药浓度的峰谷比上市的长效干扰素其问世对加强我国丙肝的预防、控制、规范值波动过大。由于聚乙二醇干扰素是利用一个大分子聚乙二醇包裹住了干扰素犹如穿上了盔甲" ,保护了干扰素的活性,诊治和提高治疗水平必将发挥重要的推动作用。不易被降解所以在血液和肝脏中就可保持恒定的浓度,从而1 聚乙二醇优化了普通干扰素的药动学干扰素作为治疗乙肝和丙肝的基石已有多年,但由于它内有效抑制肝炎病毒的复制。与普|中国煤化工优素具有下列特点。①在的缺陷限制了其在临床的使用。1970 年聚乙二醇化技术的可经过肾CN MH G其中起着重要作用,由于出现为优化治疗性蛋白质的分子特性提供了新的方法用一个支链聚乙_睁时TF用匕的肖肚清际率较普通干扰素明显下以- CH2CH2O-为基础结构的大分子多聚体即聚乙二醇对蛋白降这使得它在肝脏的暴露时间延长,能够更好地发挥其抗病[收稿日期] 2003-12-08[修回日期] 2003-12-31毒活性。因肾脏不是主要代谢途径故可以适用于轻、中度(肌[作者简介]，黄阿农( 1955- )男浙江永康人副主任药师学土,酐清除率> 20 ml: min' )肾功能不全患者。②体内的吸收速度主要从事医院药學糖。相当快药物在体内的循环时间明显延长,而且在患者体内基780.Herald of Medicine Vol. 23 No. 10 October 2004本.上保持一种非常稳定的血药浓度可持续168h,在这7d里价指标。共有208例患者入选治疗组患者治疗和随访结束时血药浓度基本.上是恒定的这样它对病毒所产生的抑制作用当的病毒应答率和持续病毒应答率分别为77.4%和41.5% ,显著然也就是持续性而非间歇性的。③每周给药1次5~ 8周后可高于对照组的31.4%和16.7%治疗组随访结束的完全应答率达稳态血药浓度在稳态时最大血药浓度( Cu )和最小血药浓34.9%显著高于对照组的13.7%。度( Cnin )之间仅有1.5~2.0倍的差别此后聚乙二醇干扰素不2.2联合利巴韦林治疗慢性丙肝- 项大型随机实验已证实,再积蓄。④干扰素的聚乙二醇化还可以降低免疫原性,当干扰丙肝患者应用聚乙二醇干扰素加利巴韦林治疗明显优于聚乙素分子聚乙二醇化以后聚乙二醇分子就在干扰素分子外面形二醇干扰素单独治疗及干扰素a-2b加利巴韦林治疗结果显示成一个分子屏障,保护其免受酶的分解降低其免疫原性,也就经上述治疗后病毒持续应答率分别达56% ,30% 45%[5]。因是说它诱导产生干扰素抗体的能力也随着干扰素的聚乙二醇此,FDA最近推荐聚乙二醇干扰素加利巴韦林治疗丙肝。我国化有所下降。在卫生部有关部i门的领导和支持下,中华医学会肝病分会和传2临床应用染病分会也正在组织国内的有关专家制定《中国丙型肝炎防治长期以来普通干扰素的重组体,例如干扰素a-2a和干扰指南》专家认为如果没有利巴韦林的禁忌证(明显贫血、肾功素a-2b是治疗慢性丙肝的唯一方法，但仍有大约50%的患者对能不全、严重心脏病及妊娠等)均推荐采用上述联合疗法。这种标准疗法无反应,即使出现反应的患者也有大约2/3的患3安全性 与耐受性者在治疗停止6个月内复发。由于宿主和病毒之间复杂且动聚乙二醇干扰素的不良反应与普通干扰素类似主要表现态的平衡促使肝病专家借用基因学的术语,即对丙肝治疗不为流感样症状如头痛、发热、肌痛、寒战等,白细胞、中性粒细再使用治愈”取而代之的是应答"(在治疗期间血中检测不胞和血小板计数减少少数可有精神症状抑郁失眠及脱发。停到病毒和持续应答"(在治疗结束后24周内血中仍检测不到药后中性粒细胞计数与血小板计数可恢复到治疗前水平6]。病毒》各种临床试验也针对不同的治疗终点,包括生化学、病专家建议患者开始治疗的第1个月患者至少应每周复诊1次,毒学和组织学应答等参数评估。并检查血常规,以后每个月1次维持6个月然后每2-3个月2.1单药治疗 慢性丙肝目 前已有几组资料报道聚乙二醇干1次。傍晚注射干扰素、口服非类固醇类抗炎镇痛药如对乙酰扰素治疗慢性丙肝患者的疗效首先聚乙二醇干扰素在欧州和氨基酚可以减轻发热、肌痛等流感样症状。用造血生长因子治美国进行了临床试验获得了令人振奋的结果。①聚乙二醇干疗血细胞减少可避免减低剂量或终止治疗，对有轻度抑郁者可扰素II期临床试验4] :155 例患者均为HCV、HCV RNA阳性的以用抗抑郁药物治疗。慢性丙肝患者，丙氨酸氨基转移酶( ALT升高无肝硬化。聚乙综上所述聚乙二醇干扰素具有优良的药动学特性、良好二醇干扰素共分4种剂量即45 90 ,180 270吨每周1次注射。的临床疗效和安全性本身性质十分稳定,可以以溶液的形式对照组为普通干扰素a-2a3 mU每周3次注射。共治疗48周,保存而无需冻干成粉状每周1次,使用方便可减少患者的痛随访24周。以HCV阴转作为主要的病毒学应答指标。在48苦能大大提高患者的用药依从性。相信它与利巴韦林联合能周治疗结束时聚乙二醇干扰素4个剂量组的HCV RNA阴转率成为丙肝治疗的最佳选择。分别为30% A0% 62% 60%，而对照组仅为19%。随访结束时[参考文献]的持续病毒应答率在聚乙二醇干扰素的前3个剂量组分别为[1]邢远翔.抗丙肝病毒新药应用临床N ].健康报2003-10-09( 2).10% 30% 36%而对照组仅为5%。②聚乙二醇干扰素II期临[2]魏来.聚乙二醇化干扰素及在丙型肝炎治疗中的应用[J]世界华人消化杂志2001 X11)1 296-1 299.床试验病例为确诊的初期慢性丙肝患者,HCV RNA阳性血清[3]马慧王豪.聚乙二醇干扰素研究进展[J]中华肝脏病杂志,ALT升高。给予聚乙二醇干扰素,分别给予0.5,1.0和1.52002 ,10( 1).78.陪kg'。对照组给予普通干扰素,1 219例患者共治疗48周随[4] Schifman M , Pockros P J , Reddy R K ,et al. A cntolled ,randonized访24周。治疗结束时的HCV RNA阴转率在聚乙二醇干扰素3multicenter , descending dose phase II trial of pegvlated interferon a-2a个剂量组分别为33% 41% A9%对照组为24%。随访结束的( PEG )s standard interferona-2a( IFN )for treatment of chronie hepatitis C病毒持续应答率在3个剂量组分别为18% ,25% 和23%对照; J]. Gastroenterology , 1999 ,116( 2):1 275.组仅为12%。③由北京天坛医院、上海瑞金医院、第-军医大[s]马巧玉.丙型病毒性肝炎治疗进展[J]中华肝脏病杂志2003,11学南方医院等国内8家大医院参加的聚乙二醇干扰素临床试(8)501.验采用随机、开放和对照的多中心试验设计治疗组每周皮下[6] Fried M W , Shifian M L , Reddy K R , et al. Peginterferon afa-2a plus注射聚乙二醇干扰素180 iyg对照组给予普通干扰素每周皮下ribairin fnp ehrnin honatitis C vime ifectio[J]. N Engl J Med ,2002 ,中国煤化工注射3次每次300mU治疗24周，随访24周。治疗和随访结束时检测ALT和血清HCV RNA含量,以病毒应答作为主要评YHCNMH G