二至丸成型工艺优化

650国际药学研究杂志2015年10月第42卷第5期 J Int Pharm Res,Vol42,No.5, October,2015二至丸成型工艺优化王银,李跃辉,蔡萍,彭宇,张水寒[摘要]目的优化二至丸的成型工艺。方法以二至丸外观性状、丸重差异和溶散时限的综合评分为考察指标,采用L3)正交实验法对二至丸的成型工艺中清膏相对密度(A)、药粉细度(B)、药粉与中蜜比例(C)3个因素进行优化研究。结果优选出二至丸的最佳成型工艺为:清膏相对密度为1.25,药粉细度为100目,药粉与中蜜比例为1:0.6。结论优选出的成型工艺经验证重复性良好,简单可行,所制的二至丸外观圆整、色泽均匀、溶散时限短,为二至丸的成型工艺硏究提供了依据。[关键词]二至丸;正交实验;成型工艺[中图分类号]R943[文献标志码]A[文章编号]16740440(2015)05-0650-04DOI:10.13220/ cnki ipr.2015.05020Optimization of Erzhi pill molding processWANG Yin, LI Yue-hui, CAl Ping, Peng Yu, ZHANG Shui-han(Yang Yonghua Inheritance Studio of the Famous TC/YI Experts, Hunan TCM Academy, Changsha 410006, China)[Abstract] Objective To optimize the molding process of Erzhi pill. Methods Using the external properties of pill, the pillweight,disintegration time as the comprehensive evaluation index, the L,(3%)orthogonal test was used to test the effects of threefactors: the relative density of thick paste(A), the powder fineness(B), and the proportion of powder and honey(C).ResultsThebest molding process was as follows: the relative density of thick paste was 1. 25, the powder fineness was 100 meshes, and theproportion of powder and honey was 1: 0.6. Conclusion This optimized molding process proved to be repeatable, simple andfeasible. The Erzhi pill made by this preparation technology are round, the color and luster are uniform and the dissolving time isshort. It provides the basis for studying the molding process of Erzhi pillI Key Words] Erzhi pill; orthogonal test至丸收载于《中国药典》2010年一部,出自于的大批量生产提供合理的依据明代王三才《医便》,该方由墨旱莲和女贞子二药味组成,为滋阴补肾之方药,具有补益肝肾、滋阴止1材料与方法血、壮筋骨、乌须发的功效,临床常用于肝肾阴虚所1.1仪器致的头晕目眩、耳鸣、咽干鼻燥、腰膝疫痛、月经量FFC-15型振动粉碎机,湖南雪峰机械厂;BFM多等症。传统工艺以二药粉碎加蜂蜜捏成丸型,临T6BI型翻滚式贝利粉碎机、H)-20型高速多功能粉睡前以酒送服③,制备过程复杂,生产效率低且携碎机,诸暨市海盗机械有限公司;TN600提取浓缩带、贮存和临床服用等均不方便。现代技术则将墨机组、GZ800真空干燥箱,天津隆业中药设备有限旱莲水煎成清膏后与女贞子细粉混匀加蜜合坨,利公司;CH-60槽型混合机、RXH-8热风循环烘箱,上用制丸机进行制丸4,大大提高了生产效率且制备海超亿制药机械设备有限公司;三相异步电动机出的丸子各项指标符合规定,携带、贮存及临床服河南省长葛市昌佳机槭厂;DZ-2B全自动制丸机用均有所改善。本研究采用正交试验法对其现代制中国吉首市中州制药机械厂;LB-88LC六管崩解备工艺过程中的部分参数进行研究,以期为二至丸仪,无锡科大仪器厂;T214型电子分析天平,北京基金项目:湖南省战略性新兴产业产学研结合创新平台资助项目(2012GK4103)作者简介:王银,女,药师,研究方向:中药制剂与分析,E-ml:710807219@q9cm中国煤化工作者单位:41000长沙,湖南省中医药研究院杨永华名老中医药专家传承工作室(王银李HHCNMHG通讯作者:张水寒,女,研究员,博士生导师,研究方向:中药制剂的研究及中药新药研发,E-ml:410256518@qom国际药学研究杂志2015年10月第42卷第5期 J Int Pharm Res,Vol42,No.5, October,2015赛多利斯仪器有限公司。结果1.2试药2.1正交实验因素水平的选择女贞子、墨旱莲药材均购自湖南自然堂药材有处方配伍是否合理是丸剂制备的关键。影响丸限公司,经鉴定女贞子为木犀科植物女贞剂制备的因素除药物本身外,还与药物的存在形( Ligustrum lucidum ait)的干燥成熟果实,墨旱莲为态、药粉细度、药物混合均匀度、混合时间、药粉与菊科植物鳢肠( Eclipta prostrata I.)的干燥地上部中蜜的比例、干燥温度、干燥时间等息息相关。本课分,均符合《中国药典》2010年版一部各药材项下的题取墨旱莲水煎清膏、女贞子药粉,采用塑制法制有关规定;墨旱莲水提清膏制备工艺为:墨旱莲加丸,在预实验基础上,选择影响大且生产中易控制水煎煮2次,每次加8倍量水,每次煎煮1h,滤液的清膏相对密度、药粉细度、药粉与中蜜比例为考合并浓缩至要求的密度;女贞子按要求粉碎至相应察因素8,因素水平见表1。的细度;水是纯化水1.3二至丸评价指标的测定57表1正交实验因素水平表1.3.1外观性状评价二至丸外观质量时,以丸Tab 1 Orthogonal factor level子的圆整度和色泽为考察标准进行综合评分(满分水平清膏相对密度(A)药粉细度(目,B)药粉与中蜜比例C)为10分)。首先根据圆整度和色泽情况按照好、较1好、一般、较差、差、极差分者予评分10.8、64、2和20分,再根据各考察标准所占权重计算总得分(外观1201:0.8质量总得分=圆整度得分×0.5+色泽得分×0.5)。1.3.2丸重差异随机抽取供试品100丸,以102.2正交实验结果丸为1份,共10份,分别精密称定每份重量,再与按处方称取药材,进行L4(34)正交实验,制备二每份标示重量(每丸标示量x称取丸数)相比较,超至丸,选择溶散时限、丸重差异及外观评分为综合出重量差异限度的不得多于2份,并不得有1份超指标优选制备工艺参数,应用加权评分法对结果进出限度1倍。行分析,权重系数定为3:3:4。将外观得分(Y1)1.3.3溶散时限随机抽取供试品6丸,按2010(Yi/Y最大〉×O.3,丸重变异系数(Y2)=(Y最小/Yi)×0.3年版《中华人民共和国药典》(一部)附录ⅫA崩解溶散时限(Y3)=(Y最/Yi)×04,综合评分(Y)=Y1+时限检査法项下操作,记录溶散时限。Y2+Y30。实验安排及结果见表2,方差分析见表3。表2正交实验结果Tab. 2 The orthogonal design and results外观性状编号A重量差异(%)溶散时限(min)综合评分色泽圆整度评分111222330.7926293.131152.44中国煤化工2.41CNMHG652国际药学研究杂志2015年10月第42卷第5期 J Int Pharm Res,Vol42,No.5, October,2015表3正交实验方差分析表Tab.3 The variance analysis of the orthogonal experiment方差来源离均差平均和自由度0.004413.6313ABC0.02232226138.2678误差0.00030.0002由表2可知,在影响二至丸成型工艺的3个主过粗,丸子外观不光滑、不易成型,故药材粉碎细度要因素中,影响顺序依次为C>B>A,即药粉与蜂蜜非常重要,必须控制在适当的范围3H。本研究中控比例>药粉细度>清膏相对密度。由表3的方差分析制女贞子粉碎成细粉的细度为100目,实验结果表可知,A具有显著差异,即清膏相对密度对二至丸明制成的二至丸溶散时限较短,符合药典对水蜜丸的成型工艺有显著影响,B、C具有非常显著差异,的溶散时限的要求表明药粉细度及药粉与蜂蜜比列对二至丸的成型蜂蜜与药粉的比例是丸剂生产的另一关键工工艺有着极其重要的影响。根据上述实验依据确定序,加入蜂蜜的量过大,制得的丸块塑性好而弹性本品最佳的成型工艺应为A2B2C2,即采用清膏相差,搓成的丸条、分割的丸粒容易变形和粘连,而且对密度为1.25,药粉细度为100目,药粉与中蜜比造成蜂蜜的浪费;加入蜂蜜的量过少药粉黏性不例为1:0.6时所得产品符合规定要求12够,丸粒成型性不好s。本研究对二至丸中药粉与2.3验证实验蜂蜜比例进行了研究,结果表明药粉与中蜜的比例按比例称取墨旱莲清膏及女贞子细粉各3份,为1:0.6~-1:0.8时制丸块和丸条时,均能混合均匀且按优选的制备工艺条件进行重复性验证实验,结果制成的丸粒外观较完整。见表4本丸成型工艺中采用部分饮片加水提取浓缩至一定密度后与适宜饮片细粉混合制成的丸剂,服表4正交实验验证结果用剂量比采用全生药粉制成的丸剂明显减少,有利Iab4 Verification testing results of the orthogonal于患者服药的顺应性,能明显提高临床疗效。experiment通过以上的正交实验优选出二至丸制备工艺外观性状丸重差异溶散时限的最佳条件,即清膏相对密度为1.25,药粉细度为批号色泽圆整度评分(%)(min)100目,药粉与中蜜比例为1:0.6。所制得的水丸表2014101488面光滑、重量差异限度符合药典规定且溶散时限20141016868短,制备工艺设计合理,结果稳定可靠。201410188【参考文献】由表4可知,按优选的制备工艺条件进行重复1彭怀仁二至丸、人参胡桃汤、龟鹿二仙胶考源门湖北中医性验证实验,所制得水蜜丸外观圆整,色泽均匀,溶杂志,1985,(5):32散时限短,丸重差异符合要求。表明正交实验所优2]席军,佟力二至丸药理作用研究进展[J.中外医疗选出的制备工艺条件较好,稳定可行。2009,(21):98993]李云.二至丸临床应用浅识[J].实用中医内科杂志,200822(2):653讨论4]罗玲英,熊艺芬,吴铁荣.二至丸的制备工艺研究[J.亚太传粉碎是丸剂生产的关键工序之一,药粉的细度统医药,2011,3(7):41对丸剂外观、重量差异、溶散时限均有较大影响。药5余旭东正交试验法优选聪耳息鸣丸制备工艺小医药论坛材粉末过细则可影响丸粒中毛细管形成的数量和杂志,201435A8)[6]韩媛媛,生中国煤化工尤选熊果酸滴丸孔径,不利于水分快速渗透到丸粒内部,易出现溶成型工艺研CNMHG-636散时限延长及裂丸,或影响显微鉴别的检验;粉碎[7]龚含军,胡素连,蒋晓煌.茵泽驱脂丸成型工艺优选[J].中国国际药学研究杂志2015年10月第42卷第5期 J Int Pharm Res,Vol42,No.5, October,2015653药师,2013,16(4):629630.12]郑茂,赵志娟,丁红.白花蛇舌草滴丸制备工艺的研究[8]詹文强,王炯,尚佳,等.杜仲腰痛浓缩丸制备工艺优化[J].山西医科大学学报,2014,45(3):193-197[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(5):71-73[13]杨洪元,朱春林.正交试验法优选胆黄润肠丸制备工艺[J]」[9]郭嘉俊,冯月兴,宋凤兰.山葛降脂滴丸的制备工艺及其含量中医药导报,2013,19(12):9596测定[J].海峡药学,2014,26(9):9-12[14]杜宏伟.中药浓缩丸与水丸生产过程质量影响因素分析[J10李忠文,袁超,葛淑兰.七归滴丸成型工艺考察[J].中国实中国药业,2011,20(22):54-55验方剂学杂志,2014,20(20):394215]刘仁俊.浅述蜜丸的制作工艺[J].中国中医药现代远程教[1]朱文岳,胡泊.鹿茸补肾生骨丸的制备工艺与质量标准研育,2011,9(18):70-76究[J].内蒙古中医药,2014,29(10):60-61收稿日期:2015-04-14修回日期:2015-07-06)新药研究与开发Orkambi复方治疗囊性纤维化Orkambi是鲁马卡托( lumacaftor)和伊伐卡托( ivacaftor)的复方药物,二者均为口服囊性纤维化跨膜传导调节剂( cystic fibrosis transmemebrane conductance regulator,CFTR)。CFTR蛋白是一种存在于多种器官的上皮细胞表面氯离子通道。F508del突变的结果可引起蛋白质错误折叠,造成细胞的加工和运输缺陷,引起目标蛋白降解,减少细胞表面CFTR的数量。细胞表面的F508del-CFTR与野生蛋白相比,更趋于不稳定且低通道开放能力下降(缺陷门控)。鲁马卡托可改善F508 del cftr的构象稳定性,从而提高加工和运输成熟蛋白至细胞表面。伊伐卡托作为CFR增强剂通过増强通道的开放有助于提高氯离子转运。体外硏究表明,此两药直接作用于有F508 del cftr突变的原发性支气管上皮细胞和其他细胞系,可提高F508 del cftr蛋白的数量、稳定性及功能。但体外实验结果不一定意味着体内的药效学反应或临床获益。目前被批准用于≥12岁携带F508del突变的囊性纤维化(CF)患儿,F508del突变可引起一种异常蛋白的产生,这种异常蛋白能导致人体内水分与氯化物的转运发生紊乱。携带该两种拷贝突变(一种从父母遗传而来)是CF的主要因素。若患者基因型未知,必须采用FDA批准的CF突变试验以检测CFTR两个等位基因是否存在F508del突变。该口服片剂含鲁马卡托200mg和伊伐卡托125mg,成人和>12岁青少年的推荐剂量是口服2片/2h。中度或重度肝损害患者需减量。服用强CYP3A抑制剂的患者,第1周复方剂量需减。FDA批准是基于一项双盲、安慰剂对照、多队列试验,共纳入了97名白种CF成年患者(携带F508del突变纯合子)。试验中76例随机分为鲁马卡托400或600mg、鲁马卡托400mg28d后再联合伊伐卡托250mg,27例(F508del突变纯合子或杂合子)接受安慰剂。通过剂量依赖和汗液氯含量这些数据支持鲁马卡托400mg/伊伐卡托250mg和鲁马卡托600mg/伊伐卡托250mg的验证性试验验证性试验:两项随机、双盲、安慰剂对照、为期24周的临床试验(试验1和2)对该复方疗效进行评价,1108名临床症状稳定CF患者中有369名接受了该复方。试验1评估了549例>12岁CF患者,肺功能预测1s钟用力呼气量(PPEV1)百分比筛查在40~90之间。试验2评估了559名患者(平均年龄25岁), PPFEV筛查在40-90之间。2项试验中患者被随机分为接受该复方(鲁马卡托/伊伐卡托,400mg/250mg或600mg/250mg)或安慰剂。试验的主要疗效终点是肺功能从基线到24周PFEV1的绝对变化,第16周和24周进行测量。在这两项试验中复方治疗组可显著改善 PPFEV。试验1改善2.6%(P<0.01),试验2改善3%(P<001),这些变化持续整个24周治疗期。 PPFEV1的改善与疾病严重程度、年龄,性别和地理区域无关。不良反应包括呼吸困难、鼻咽炎、恶心、腹泻、上呼吸道感染、疲劳中国煤化工酶升高、皮疹、胀气和流感等。CNMHG(赵文丽摘)