长春西汀的合成工艺改进

2014年第6期广东化工第41卷总第272期gdchem.com71长春西汀的合成工艺改进刘永明,杨青(东北制药集团股份有限公司,辽宁沈阳110026[摘要]本研究以长春胺酸为原料,以强酸做催化剂,经酯化、脱水,合成长春西汀。改进后的工艺产率高、质量好、成本低,总收率达87%,产物结构经IR和1HNMR确认。适合工业化生产[关键词]长春西汀:酯化反应:工艺改进[中图分类号]TQ4642[文献标识码]A[文章编号]1007-1865(2014)06-0071-01Improved Synthesis of VinpocetineYang Qing(Northeast Pharmaceutical Group Co, Ltd, Shenyang 110026, China)Abstract: Vinpocetine was prepared from apovincaminic acid by esterification. This process was short production period, low cost and the total yield ofvinpocetine was raised to 85%. The structure was confirmed by IR and IH NMR. The novel process fit industrial production very wellKeywords: vinpocetine: esterification reaction: process improvement长春西汀( vinpocetine),化学名为(13aS,13bS)13a-乙基冷却后,加10%氢氧化钠调节pH至中性,加入二氯甲烷萃取杂萘12羧酸乙酯,是从夹竹桃科植物提取的一种生物碱,为长用乙醇加热溶解,冷却结晶,得到纯度993%的长春西汀,产率依赖性磷酸)的衍生物时选择性地抑制脑血管平滑肌钙离子87%m1496-1501℃(文献(:148-1510EMSm2酶,使cGMP增加,脑血管扩张,继而增加脑血3511[M+1]+; IH NMR(400MHz,CDCl3),6:7.48(d,1H,7.27(d,流量,改善脑循环,但对心脏血管和血压影响不大。起效快,耐H,78(d,1H,7.14(d,1H),6.14(s,IH),445(m,2H,417(s,受性好,不良反应小。用于头昏、头痛、记忆障碍、行动障碍1H,3.28(m,2H,3.04(m,2H,2.5(d,2H,1.95(m,2H,1.9(d,2H,语症、高血压性脑病等,还用于大脑血液循环障碍而引起的精1.52(d,2H),144(d,3H,1.04(m,3H神性或神经性症状目前,长春西汀的半合成方法主要有四种:一,此方法采用2结果与讨论两步法合成长春西汀,长春胺先水解酯化脱水合成长春西2.1对甲苯磺酸催化酯化脱水反应汀。该方法在脱水、酯化反应中加入了强酸物质有脱长春胺酸分采用正交实验法探讨长春胺酸合成长春西汀的最佳反应条件。通过预实验,以对甲苯磺酸用量、反应温度、反应时间和溶含有水分的作用可:三,以长春胺为原料,利用路易斯酸∠nCh2剂用量为影响因素,以反应液中长春西江的纯度为指标,固定原ACl3)作为催化剂一锅法合成长春西汀国;三,该合成方法是长春料长春胺酸的量为10g,设计了正交表进行实验(见表1)表1四因素三水平实验设计表乙酯,长春胺乙酯在甲磺酸作用下脱水生成长春西汀的。以上所Tab. I The orthogonal design table of four factors at three diferent levels述长春西汀的制备方法,存在着产率低、选择性不高、不经济耗时、对环境不友好等缺点。本研究参考文献对其工艺进行了水改进:以长春胺酸为原料制备长春西汀(I)分别讨论了溶剂的用平A对甲苯磷B反应温C反应D14乙醇甲苯/mL量,强酸的种类、用量,反应温度和反应时间对长春西汀工业化生产的产率及纯度的影响,优化后的工艺成本低、周期短、操作70简便,更适合工业化生产。长春西汀的合成路线见图1。2250选用L3)四因素三水平9次实验正交表进行实验,结果列于表2。表2正交试验结果及分析处理Tab2 Experimental results and analysis oforthogonal experiments图1长春西汀(I)的合成路线Fig 1 Route of vinpocetine vinpocetine1实验部分234278.431.1仪器与材料52323173.345.473.6WRS1B数字熔点仪(上海申光仪器仪表有限公司), Agilent1260高效液相色谱(美国 Agilent公司), AduanceⅢ400MHz全11122233343.8数字化核磁共振波谱仪(瑞士 Bruker公司), Micromass platform23123LCz2690型 ESI-MS质谱仪(美国 Waters公司)料和试剂均为市售分析纯或化学纯。588717可500mL的三口烧瓶中加入1000g(0.029mo)长春胺酸和50mL乙醇甲苯(1:4),室温搅拌使其分散,冰浴下分批加入对&Hcp极差中国煤化工3甲苯磺酸36g,控制温度在05℃之间,滴加完毕后,搅拌10min,优方案NMH快速升温,搅拌回流反应10h。减压浓缩,除去剩余乙醇和甲苯(下转第82页)[收稿日期]201403-06[作者简介]刘永明,男广东化工2014年第6期82www.gdchem.com第41卷总第272期细小首先,先用磷酸二氢铵加入1%及2%来对比,此次对比的过24氨根滤时间,加入PDA的过滤时间比未加的要短。说明有利于过滤的NH的存在能增大硫酸钙的溶解度,降低过饱和度,从而改结果,可以深入进行实验,但检测出过滤物的磷含量严重超标变硫酸钙的结晶形状,形成球形聚晶,加快过滤时间。我们对此所以得换一种含氨根的物质。也做了实验用氯化氨及氨水中的NH来进行实验,同时检测含水率。实验过程:表1实验条件及附着水含量Tab 1 Experimental conditions and the attached water conter实验条件末加1%氯化氨2%氯化氨1%氨水0.5%氨水附着水含量7648%6883%6724%689%有表可知,NH离子的存在确实可以降低含水率2.6其它添加剂2.5加热保温对晶体大小的影响另外,活化疏松剂的加入对结晶过程的影响也很大前面我们提到,如果晶体过于细小,就会使分子间存有更多晶成核速率大幅度地下降,晶体成长速率加快,晶体大水分,并且难于过滤,所以我们要培养出适合的相对较大一些的增加。活化疏松剂对结晶过程的影响也A会因其类型的晶体来加强过滤性。温度的升高,使硫酸钙溶解度增加,过饱和较大差异。加入添加剂氯化铜、铁氰化钾也对晶体生度减小,同时也降低了新的晶体成核,这样就避免了二次结晶生进作用,这两个添加剂因为含重金属及有毒,出于环保原因,所细小的晶体,而尽量保证前面已经成核晶体的长大,我们实验以我们就不做为考虑因素了。中得出,般温度控制越高,则保温时间越短,折中的方案就是3结论拌一次就可以了。保温后的含水率明显下降,晶体尺寸增大明显硫酸钙晶体的形状及晶体大小影响着含水率,晶体过于细小,成核过多,则容易与水分子结合过密或产生包裹现象,不容易过同时B样品氨根的存在也使品体的成核数量减小,并加了大晶体滤,提高中和温度及保温二段时间则有利于晶体的长大,加入尺寸长大参考文献[I]Sohnel O, Garside J. Precipitation Oxford Butterworth HeinimannLtd[2]Hamdona S K, Nession R B, Hamza S M. Spontaneous precipitation ofthepresenceof somemetalU]. Desalination, 1993, 94: 69280[3]刘家祺.分离过程与技术M,天津:天津大学出版社,2001,84293[4]林治华.湿法磷酸中的杂质对二水硫酸钙结晶影响的研究,渝州大学学报(自然科学版),1995.[S]周利民,二水硫酸钙晶体生长及添加剂对它的影响,天津:天津轻工业学院,2000,300450(A)400mL废液与石灰中和,pH调节为1.8-2.0,加水稀释至1L;(B)样品400mL废液先加入10mL氨水,搅拌后加入石灰中和,并稀释至总体积1L(本文文献格式:冉亮,曾森时,罗向军,等.二水硫酸钙晶体生A和B一起加热至80℃条件下,4小时后抽滤。样品A为含水率3522%,样长对附着水含量的研究[J].广东化工,2014,41(6):81-82)品B含水率为2574%。(C)OD)是A和B放大至2000倍的图图1加热保温对晶体大小影响的SEM图Fig. 1 The heat insulation effect on the crystal size of SEM figure(上接第71页)作催化剂时,平均酯化率和长春西汀收率都很低。因为TiO2性质由k可知,对于长春西汀纯度的指标而言,最佳水平为活泼,除催化酯化反应外,还催化其他副反应ABCD2:由极差可知,其余条件保持不变时,各因素对长春西3结论本研究以长春胺酸为起始原料,在酯化脱水作用下合成长春综上所述,最佳反应条件为:催化剂对甲苯磺酸的用量为36西汀,最佳酯化脱水反应催化剂为对甲苯磺酸,最佳酯化脱水反gm对甲苯度4胶酸)≠10反应温度为10在应工艺为:m(对甲苯磺酸m(长春胺酸)35,应温度为100250m(即v4乙醇甲苯ym(长春胺酸)25)的乙醇甲苯混合溶反应时间为10h,v(14乙醇甲苯)m(长春酸25。按上述条件剂中反应10h22几种常用强酸催化剂催化酯化脱水反应进行实验,长春西汀的平均产率可达87%,HPLC纯度达993%酯化反应是一平衡反应,常用强酸作为该类反应的催化剂本文分别选用对甲苯磺酸,甲磺酸,浓硫酸,以及SO42/TiO2体参考文献系,作为本反应的催化剂。实验结果列于表3。[lvas A. Eburnamine derivatives and the brain[J]. Med Res Rev, 2005, 25(6)以在250mL(即v(1/4乙醇甲苯)m(长春胺酸)=10)的乙醇甲苯混合溶剂中100℃下反应10h且m(强酸)m(长春胺酸)36的条t2 Szobor A, Klein M. Ethylapovincaminate therapy in neurovascular件下反应,进行如下实验。diseases[J]. Arzmeim Forsch, 1976, 26(10): 1984-1989表3酯化反应不同催化剂的实验结果[3]安静娴.阿朴长春胺酸乙酯制备的新方法[P]CN1058966.1992-02-26Tab3rification results for various catalysts[4JYukihiro Kuge. A facile one-pot synthesis of vinpocetine[J]. SyntheticCommunications, 1994, 24(6): 759-766编号酯化催化剂酯化率%产品纯度/%[S]王小勇.长春西汀中间体-1-(2,2二羧酸乙酯乙基)1-乙基对甲苯磺酸99-1,2,3,4,6,7,12b-八氢吲哚已23-a)喹嗪的合成门精细化工中间,20102甲磺酸93.5402):35-37中国煤化工3浓硫酸85[6]郭文华.一种长40606,2011-05-04CNMHG本文文献格式:为水啊,仞昌.香四时成工艺改进[J].广由表1可知对甲苯磺酸对本反应的催化能力最高,SO42mO2东化工,2014,41(6):71)