奥氮平的合成工艺研究

268《求医问药)下半月刊 Seck Medical And Ask The Medicine2012年第10卷第2期奥氮平的合成工艺研究刘景陶,刘昕(1河套大学医学院内蒙巴彦淖尔015000;2.天津大学药物科学与技术学院研究生300073)【要】类氦平是氯氨平经结构改造后得到的药物,其化学结构与药理特征与氯平郁很相似,但不引起粒细胞缺乏症。爽氮早降低神分裂症长期复发率蚋作用比喉啶醇等典型抗情神病两更强,已广泛用于临床【关键词】抗精神病药;奥平;合成【中图分类号】R9652【文敵标识码】B【文章编号】1672-2523(2012)02-0268-011氰路线合成奥氮平渐变深变为棕黄色硫粉约需7~8个小时采集基本溶剂热此时也可以112-最基-3-氰基-5-甲基寡吩的合成把反应液置干冷冻室(-28c)中放置也可以阻止反应的进行放置不超在250mL三口烧瓶中加入硫5g(0,15mo)丙醛lx(0.80mo)和过16小时该过程般需要3-4小时,无需TLC监控将反应液倒入水中DMF30mL,0~5℃滴加三乙胺]3,2mL(0.09m0),滴毕后室温反应至硫产生棕黄色乳浊液继续搅拌后固体汇聚析出附在瓶壁和搅摔桨上粉几乎全部溶解冰盐溶下滴加丙二隋10g(0.15mo)的DMF20mL溶液2)2(邻硝基苯按基)3-氧基-5甲基塞吩的合成温度不超过o℃,滴毕后继续搅拌。TLC监控反应结束(TLc三氯甲烷产反应的产率为82%,常温为谈黄色粉未测得得熔点值为:96-97℃物0.3)搅拌下将反应液倒入冰水中,有油状物析出,继续搅拌至油状物文献值99~102℃。析出基本完全静置待水相漫清后将水倾出,油状物用00m二氯甲烷2-(邻硝基苯肢基}3一氧基-5-甲基噻吩的合成反应温度应控制溶解干燥蒸干得红棕色固体中间体13g用于下一步,收率64%在20~25℃,时间约~4小时,分液时水相和有机相颇色均为黑褐色较122-(邹峭基軍胺慕-3-基5-平基富呀的合成深不易区分,但这次分液不会有乳化发生,可放置较长时问后放出下层在250mL三口烧瓶中加入6g氢化钠(0.126mo)的10mTHF溶液,的较加人的有机相更多的液体即可,分液时若产生凝胶状乳化现象则说冰水浴下滴加中间体13g(0.094mol)与邻硝基狐苯13.3g(0.094mo)的明酸化不足,应补加适量盐酸破乳,重结晶时若析出黑褐色油状物则将OmLTHF的混合液滴毕室温反应,TLC监控反应结東(TLc三氯甲烷:反应液移入冷冻室冷却,油状物将固化然后取出在常温下继续打浆即中间体10.3,临硝基氟苯甲酸0.9,中间体I0.7.将反应液缓慢倒入冰水可得到粉末状固体。中,500m二氯甲烷萃取,分出有机相,用00mL2mo/L盐酸再洗一次(3)2甲基一4氨基一10H一噻吩并2,3bl1,5苯二氯杂盐酿干燥蒸除溶剂后得黑红色固体粗品经甲醇重结晶得红色中间体Ⅱ20g。盐的合成收率8%。反应的产率为53%常温为淡黄色粉末,测得得熔点值>230℃,文献132-甲基-4-氯基-10H噻嗆并2,3-b[1,5]苹二杂盐酸盐的合值>250℃。2一甲基4氨基10H-噻吩并2,3bI1,5苯二氮杂盐酸盐的在500m三口烧瓶中加人中间体20g(0.057mo)溶于乙醇150m1合成浓缩过程中可能产生棕色油状物在浓缩完毕后将清夜倾出后向中水浴50℃滴加氯化亚锡42g(0.2mo)的5mol/L盐酸500m的混合反应瓶中加人少量丙酮打浆将会有棕黄色固体粉末析出,其也为2甲溶液滴毕后加热至回流TLC检测反应结束(TLC三氯甲烷:甲醇=51,基—4一氨基一10H一嚓吩并23b,S苯二氮杂盐酸蓝,可与清液中少量三乙胺中间体I10.2).将反应液减压蒸除大部分乙醇放冷析晶,的固体合并用于下一步反应,过滤烘干得黄色中间体Ⅲ9x收率53%(4)终产物(奥氮平)的合成14氮平的合成反应的产率为85%,常温为淡黄色粉末.测得得熔点值194-195℃在100mL单口烧瓶中加入中间体Ig(0.036molN-甲基啾唪文献值95c50ml,油浴120℃回流反应,TCL检测反应结束(TCL乙酸乙酯,产物0终产物(奥氮平)的合成文献中此步反应多以DMSO和甲苯为溶剂3~04原料消失)缓慢冷却加入蒸馏水4mL搅拌放置冷却后析出将原料溶于其中但DMSO在9c以上容易发生歧化反应而分解使副反黄色粉末状固体奥氨平粗品,过滤适量水洗,干燥后得粗品,经乙重应增多产率降低并且由于原料浓度较低故反应速率也较慢。在85℃结晶提纯的产物9g,收率85%下回流搅拌24h仍有明显的原料斑点。本法通过拒溶剂替换为反应物N2结果与讨论甲基哌嗪,在油浴中回流,4h反应即可基本完全,因此采用反应物N-甲21实脸站果基哌嗪为溶剂吏为理想。终产物经TCL鉴别比移值与奥氮平标准品一致(TCL乙酸乙酯产3孀论物R0.42),纯度通过高效液相色谱法验证达99.95%,(1以硫丙醛以及丙二臍为原料关环再与2.2讨论一(2一硝基苯胺基}3一氰基-一5一甲基嚷吩,经甲基哌嗪(1)2-氨基-3一氰基-5-甲基曝吩的合成作用一步得到夷氮乎产品,具有步骤短收率较高业化的特反应的产率为64%常温为红棕色固体测得熔点值97~98℃,文献点值100℃(2)实验确定了优化条件:合成终产物时以N-甲基嗪代替溶剂直反应机理包括了硫醇的生成腈基的亲核加成,以及关环生成吩接反应可提高反应速率与产率等步骤,滴加过程中无明显放热,可以较快的滴加过程中溶液的颜色逐接上页)31表1提示观察组总有效率显著高于对照组说明健囔2】中华医学会呼吸系病学哮噸组支气管唪嗜防治指南文气管喘定教育护理干预措施能够显著提高支气管哮喘患者的临库治疗效果义诊断、治疗疗效判断标准及敦育和管理方案中华结核和呼32从表2中可以看出观察组患者的意度显著高于对照组,说明实施杂志,997,26(5)261-267健康教育后患者对支气管哮喘相关知识的了解程度增加提高了患者防]厝果军雨谑壶孰實对患者生命质量的影嘲引中病冶病能力所以健糜教育护理干預能够提高支气管哮喘忠者临床治疗中国煤化工效果提高忠者对护理的意度护理效果显著参考文献CNMHG指导同当代护士,17张智育支气管攣囑患者健康教育需求调查国际护理学杂志,因殷孰生攣喑凹北享:北京医科大学出版社20016