沙美特罗的合成

广东化工2009年第12期:58.www.gdchem.com第36卷总第200期沙美特罗的合成应敏'，张华星2(1.浙江万里学院，浙江宁波315100; 2.浙江大学宁波理工学院，浙江宁波315100)摘要以对羟基苯基丙烯酸为原料,通过羟甲基化得到3.羟甲基4羟基苯基丙烯酸，然后对3.羟甲基-4羟基苯基丙烯酸的双键加成上羟基,再把羧酸还原成醛基,然后与4苯氧丁基已胺缩合得到亚胺，加氢还原得到目标产物。[关键词]沙关特罗;对羟基丙烯酸:合成(中图分类号]TQ[文献标识码]A[文章编号0-15862009)120058-0The Synthesis of SalmeterolYing Min', Zhang Huaxing2(1. Zhejian Wanli University, Ningbo 315100; 2. Ningbo Institute of Technology,Zhejiang University, Ningbo 315100, China)Abstract: The Salmeterol was synthesized through 34.hyroxypbenyl)acrylic acid as started materials. 3-<4 hydroxy 3-(hyroxymethyl)phenyl)acryic acidwas prepared from 3+4-hyroxypenyl)acryic acid through methyloated reaction. Then -+4-ydrox-3-ydroxymchyh)pheny)acrylic acid was got from H2Oaddition reaction wtih double bond to get derivative 3-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(hydroxymethy)phenyl)propanal. At last. the 3-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(hydroxymethy)phenyl)propanal react with amino and addition with H2 to get the target compound.Keywords: Salmeterol; 3-4-yroxyphcny)acryic acid; synthesis沙美特罗首先由Glaxo公司的子公司Allen & Hanburgs公起始原料，分别经七步得到了沙美特罗原料药');维塔投资有司开发成功，并用a-羟基茶甲酸与沙美特罗成盐做成气雾剂限公司则是以6-(4-苯基丁氧基)已胺衍生物为起始化合物，借进入市场"。沙美特罗作为一-种新型的β2激动剂，具有以前助简单的反应(如醇或胺的水解或烷化等),获得了沙美特罗4。该类药物所没有的优点,如β2选择性高，疗效作用时间长，文章通过研究设计了一条合成沙美特罗的新路线。以对羟毒性小，有抗炎作用等,在国外已成为治疗支气管哮喘的主要基苯基丙烯酸为原料，通过羟甲基化得到3-羟甲基4羟基笨药物之一。目前，国内关于沙美特罗的合成研究还较少,仅见基内烯酸，然后对3-羟甲基-4-羟基苯基丙烯酸的双键直接加哈尔滨医药集团的国泰等以苯丁醇为起始原料经烷基化、苄基成l:羟基，再把羧酸还原成醛基，然后与4-苯氧丁基己胺缩保护、酰化还原脱节制成了沙美特罗,成盐得沙美特罗羟基蔡合得到亚胺，加氢还原得到目标产物。合成路线如图1。甲酸盐|2;华东师范大学化学系的华正茂等以对羟基苯乙酮为orHC图1沙美特罗 合成路线Fig.l Syntheis routes of salmeterol1实验部分37 C左右反应48 h,然后加入200 mL 10 %的碳酸氢钠水溶1.1仪器和试剂液，再加100 mL乙酸乙酯萃取,有机相无水硫酸钠干燥后过BrukerAV-500核磁共振仪(德国Bruker公司), X-4型显微滤蒸干，得粗袖状粗产物，上硅胶柱，用乙酸C酯/正己烷=2:熔点仪，Nicolet-360 型红外光谱仪(美国Nicolet公司)。1为洗脱液柱分离，主产物溶液收集减压蒸干，得无色油状液所用试剂皆为国产试剂，未进一步处理直接使用。体Sg。为产物(4),直接用于下步反应。1.2 合成方法1.2.3沙美特罗(5)的合成1.2.13-羟甲基- 4-羟基苯丙烯酸(3)的合成50 mL单口瓶中加入2.92 g 3-羟甲基4-羟基<(b-羟基)_苯500mL单口瓶中加入200mL二甲苯,加入32.8g对羟基丙醛，加入4.7 g 4-苯氧丁基己胺，20 mL无水Z醇，加5 g苯基丙烯酸，50 mL甲醛，5g硼酸,加热到150 C回流12 h,分子筛，反应液加热回流12 h,冷却到常温，过滤除去分子筛。冷却到常温析出大量黄色沉淀。过滤，沉淀用适量水洗，干燥滤液冰浴，分批加入硼氢化钠2g,至常温搅拌反应24h,然得产物(3)28.2 g,收率80 %。熔点185.1~185.7 C(文献后减-mL二氯甲烷萃取两次，mp185.5~186.1 C)。合并中国煤化工蒸F得白色固体，用忆1.2.2 3-羟甲基4羟基-(b羟基)-苯丙醛(4)的合成酸ZHCNMH白色固体体2.8g,收率500 mL单口瓶中加入19.4 g 3-羟甲基-4.羟基苯丙烯酸，150 mL乙酸乙酯，50 mL 30 %的新鲜双氧水，5g脂肪酶,在(下转第77页)[收稿日期] 2009-08-04[作耆简介]应敏(1963-), 男，浙江人， 博士,教授，主要从事应用化学、精细化工工作。2009年第12期广东化I第36卷总第200期www.gchem.com.77.和CTA滤饼分离，离心机滤液经闪蒸冷凝后循环利用。离心所用该法生产PTA的成本可能略低于加氢精制法,是-种有潜力得CTA滤饼用溶剂回收塔爸送来的HAC进行再打浆进入3台的新技术。串联的后氧化器(可称为熟化器),在较高的温度下使它深度氨除以上介绍的PTA生产工艺外,日本三菱化学化和冉结晶，去除TA中的4-CBA和PT酸等杂质。 由最后一级(Mitsubishi)，东芝(Toshiba), 台湾的泽阳，道化学-因卡.结晶器出来的浆料经过滤、干燥后即得到EPTA产品。由于(DowINCA)、三菱化学(MCC)和因特奄萨(Interquisa)、杜邦EPTA中4-CBA含最高于一般的PTA, 称为MTA(中纯度对苯二(Dupont, 英威达Invista前身东丽(Toray)等也拥有各自的PTA甲酸)，2002年后改名为EPTA(以Eastman该公司的第一一个字母生产专利技术。E与PTA合在一起而命名Eastman Pure Terephthalic Acid)。2 PTA生产技术国产化进展1.5 日本三菱公司开发的QTA工艺2000年后，PTA生产技术国产化工作受到了企业和国家相QTA工艺采用高活性催化剂进行对二甲苯氧化。催化剂关主管部门的重视，国产化进程也开始加速。已取得多项重大以铈替代高温氧化工艺中的锰，同时附加镧催化剂，并采用了成果:济南正昊化纤新材料有限公司作为首个PTA国产化工无机溴化物。对二甲苯氧化反应条件较温和,反应过程中还要程，目前已完成了氧化反应动力学研究、结晶规律研究及传热对中间产品进行补充氧化。该工艺对二甲苯、催化剂和溶剂乙传质研究等课题，同时依托济南IE吴现有的PTA装置，通过改酸的单耗接近高温氧化工艺，但能耗降低，并且不需要加氢，造，进行了多项国产化L艺的工.业试验, 15台套关键设备将由产品可达到纤维级聚酯制备要求。国内首次制造和应用，取得预期效果;中国由扬子石化、浙江1.6鲜京公司开发的SPTA工艺大学、华东理工大学共同承担的中国石化“十条龙”攻关项目鲜点公司开发的SPTAI艺是对Eastman专利技术的改进，之一的扬子石化精对米二甲酸(PTA)成套技术，已开发出具有该工艺的氧化反应温度为163 C,压力为0.62 MPa。氧化反应自主知识产权的新型氧化反应器与更为先进的氧化工艺，可使采用钴锰催化剂，催化剂浓度较高，钴锰比达22,高于高温氧PTA新建项目总投资比引进装置节省20 %~ 30 %,其工艺的能化工艺。氧化反应混合物仅需经过离心分离，即可进入传统加量消耗比目前引进的PTA装置降低20 %以t,目前已申请专利氢精制，无须经过结晶、干燥和储存，随着继续通入空气进行12项(已获授权6项)。上海石 化采用消化吸收的窗氧氧化PTA反应，进一步降低产品中对羧基苯甲醛含量,即得到精对苯二生产技术，自行设计和建设，将原有的年产22.5万t PTA装置甲酸产品。改扩到40万元，并在机泵和换热器等部分设备上取得了突破，1.7 富氧氧化工艺实现国产化;仪化公司PTA生产中心设计的催化剂使用了新工美国普拉塞尔(Pxarair)公司开发了以富氧工艺为基础的艺，自主开发了一种延长钯-碳催化剂寿命的工艺技术，在催氧化工艺时，通过采用纯的或几乎纯的氧气而使液相中的氧气化剂可能中毒的早期就进行处理，采用自有技术恢复催化剂活浓度尽可能高,同时通过采用反应器中的物料迅速稀释而使烃性，延长其使用寿命，创下MPBS型钯碳催化剂使用寿命全国进料浓度尽可能低。与传统的PTA生产工艺相比。其选择性可最长纪录，已经达到日本等国的先进水平。从96.2 %提高到98.2%，原材料和公用工程消耗降低。较高的3结语.氧分压有利于提高反应速率和生产能力，从而降低投资，降低当今PTA技术发展以降低投资、减少物耗能耗、提高产品装置的排污量，降低了所需的环保治理费用。其次，与传统的质量、最终增强竞争力为核心。明显的技术发展趋势是生产系PTA生产工艺相比，这一工艺虽在低得多的压力和温度下反列大型化、工艺流程简化、装置布局紧凑，工艺操作低温、低应，但叮获得相同的转化率(100 %)。新I艺粗产品中4-CBA压，以及强化环保设施等。中国PTA装置的生产规模已经与国的含量减半,从而使粗对苯二甲酸转化为纤维级对笨二甲酸更际接轨,在工艺优化、技术创新方面要抓住发展机遇大力发展，为容易，所得产品色泽较好。1.8 NMP结晶精制工艺减少对国外技术的依赖，在规模方面要逐渐扩建,减少对国外美国GTC公司采用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为对苯二甲产品的依赖，增加国际竞争力。酸选择性冉结晶溶剂。在这个系统中，氧化中间体被回收和再循环氧化，加氢精制过程被省去。由氧化工段得到的CTA(纯[1]赵标，万辉，管国锋. PTA生产最新进展[].聚酯工业，2008(4): 14.参考文献度70 %),可用N-甲基吡略烷酮作为选择性再结晶溶剂来纯化，经过在NMP中的再结晶，TA的纯度可达99.99%。该方法首先[2]时钩，家鼎.化学工程手册[M].北京:化学工业出版社，1996.过滤粗的液体分敞体形成粗对苯二甲酸滤饼，再在高温下将该[3)王瑛,候燕琴,林勇. PTA生产技术综述[].济南纺织化纤科技, 2005(4):滤饼溶入选择性结晶溶剂,最后通过降低结晶溶剂的溶液温度7-9.而从该溶液中结晶纯对苯二甲酸,并从溶液中分离出结晶的纯(本文文献格式:姚新星，杨世芳,周雪普. PTA生产工艺简对苯二甲酸。该技术设备投资少,精制条件较温和,无需加氢催化,对介[J].广东化工，2009, 36(12): 76-77)二甲苯消耗少， 但结晶纯化过程中要消耗NMP。据专利报道，(上接第58页)参考文献.63 %,熔点76~78 C. IHNMR (ppm CDC13): 1.29-1.66(10H,[1]中国哮嘴用药市场分析报告。2004. 4. 2.m), 1.72(2 H, m), 2.63(4 H, m), 2.9-3.3(2 H, m), 3.5(4 H, m),[2]同泰，孙羽，生接荣。沙美特罗羟基毙甲酸盐的研制D].《黑龙江医药》，4.8(1 H,s), 4.85(2 H, t), 6.8-7.7(8 H, m)，MS(M+1)416。199,， 12(4): 203-204.2结论文章以对羟基苯基丙烯酸为原料,通过羟甲基化得到3-(3]江志赶，华正茂，麦禄根，等.平嘴新药沙关特罗的合成[].华东师范羟甲基-4羟基苯基内烯酸，然后对3-羟甲基4羟基苯店丙烯[41贝群中国煤化工奎拉斯奥伦德利兹.新颖的酸的双键直接加成上差基，再把羧酸还原成醛基，然后与4-61(4.苯TY HCNMH G特罗的方法1]. CNP:苯氧丁基己胺缩合得到亚胺，加氢还原得到沙美特罗。该路线998114虽然分离上需要柱层析,且收率上有待进-步提高，但是该路线与其它路线相比有比较好的新颖性，且路线较短，在理论上(本文文献格式:应敏，张华星.沙美特罗的合成[J].广东化和应用上都有一-定 的研究价值。工, 2009, 36(12): 58)