阿克他利的合成

第28卷第2期河北大学学报(自然科学版)Vol.28 No.22008年3 月Journal of Hebei University( Natural Science Edition)Mar.2008阿克他利的合成张雪,李胜辉,王书香,李记太(河北大学化学与环境科学学院,河北保定071002)摘要:以苯乙腈为原料,经硝化、水解、还原以及酰化等4步反应对阿克他利(Actarit,对乙酰氨基苯乙酸)及其中间体的合成条件进行了研究和改进.目的产物用元素分析、红外光谱及核磁共搌氩谱进行了表征.研究发现对硝基苯乙腈合成的最适温度为7~8C.在回流温度152 C,对硝基苯乙腈水解且搅拌充分的情况下效果最为理想,对硝基苯乙酸的还原以水溶液中醋酸活化的铁粉为还原剂效果较好.乙酸酐与对氨基苯乙酸的比例为1.5:1(物质的量比)时对乙酰氨基苯乙酸的合成较好,4步反应总收率可达50.5 %.关键词:类风湿性关节炎;阿克他利;硝化;水解;还原;酰化中图分类号:TQ 031.2文献标识码:A文章编号:1000- 1565(2008)02 - 0178 - 04Study on the Synthesis of ActaritZHANG Xue,LI Sheng-hul, WANG Shu-xiang,Ll Jitai(College of Chemistry and Environmental Science, Hebei University , Baoding 071002 ,China)Abstract:The tite compound was prepared from phenylaetonitrile by nitration, hyrolyis, reduction, andacylation. The structure was determined by elemental analysis, IR and 'H NMR spectra. The optimal conditionswere indicated as fllows: the appropriate temperature for the preparation of 4-ntrobenzyl cyanide was7~8 C,the optimal temperature for bhydrolysis of 4 nitrobenzyl cyanide was 152 C ,4-nitrophenylacetic acid was reducedin water with Fe powder which was activated by acetic acid and the optimal ratio of acetic anhydride to 4-aminophenylacetic acid was 1.5:1. The overall yield reached 50.5 % under the above conditions.Key words:rheumatoid arthritis; actarit; nitration; bhydrolysis; reduction; acylation类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是自身免疫性疾病,其炎症主要累及各运动关节,并常侵犯许多其他器官,对人类的危害较大.流行病学调查显示我国RA的患病率为0. 32% ~0.36%[1,估计此病患者有350万~500万之多.目前尚没有治疗RA疗效确切的药物,因此研制疗效好、副作用小的抗RA药物-直是人们关注的热点.目前的抗风湿药物可分为三大类:非甾体抗炎药(NSAIDs)、改变病情的药物(DMARDs)或称为慢作用药物(SAARDs)、肾上腺皮质激素.其中,NSAIDs和激素类药物的使用在缓解病情的同时,却会导致各种并发症的副作用.而DMARDs虽不能治愈RA,但对RA具有抑制病情的作用,更为重要的是,这类药物早期使用能阻止关节骨、软骨的进行性破坏,降低RA的致残性[2].阿克他利(对乙酰氨基苯乙酸)是新一代DMARDs中第- -个上市品种,是由日本三菱化学公司开发,并于1994年在日本上市的新型抗风湿药收稿日期:2007 - 07-25中国煤化工基金项目:河北省自然科学基金资助项自200069 ;007000152)第一作者:张雪(1982- ),女,河北蠡县人,河北大学在读硕士研究MHCNMHG通讯作者:李胜辉(1972 - ),男,河北元氏人,河北大学副教授,硕士生导师，主要从事有机合成超分子化学方向的研究.第2期张雪等:阿克他利的合成179●物,主要是通过纠正免疫紊乱及免疫调节作用来缓解和改善病情[3],是--种慢作用抗类风湿性关节炎药物[41,尤其对早期类风湿性关节炎疗效较好[s.6],对多发性硬化症等神经免疫性疾病有潜在疗效,对佐剂性关节炎(AA)大鼠模型的继发性炎症有较好的抑制作用[7,8].阿克他利在日本已被建议作为首选的RA缓解药物(DMARDs) ,其与非甾体类抗炎药依托度酸(Etodolac,1,8二乙基-1,3,4,9-四氢吡哺并[3,4-b]吲哚1-乙酸)合并使用的联合用药方案已得到日本厚生省批准.关于阿克他利的合成,文献多以对硝基苯乙酸为原料经还原、酯化、酰化、水解加以制备'9-12],由于酯化、水解的引入增加了反应步骤.而颜廷仁[13]等以苯乙腈为原料经硝化、水解还原以及酰化四步反应合成了阿克他利,但在还原步骤中使用了价格较贵的氯化亚锡为还原剂,且酰化反应中乙酐的用量过大也增加了成本.因此本文在这些文献的基础上以苯乙腈为原料,经.硝化、水解、还原以及酰化四步反应合成了阿克他利(Actarit) ,并用元素分析、红外光谱及核磁共振氢谱对目的产物进行了表征,达到了优化合成工艺,提高产品品质和收率的目的.1实验部分1.1 仪器与试剂FTS 40红外光谱仪(FTIR, Bio-Rad,美国) ;核磁共振仪(400 M, Bruker,瑞士) ;PE2400(II)型元素分析仪;双目体视显微熔点仪(XT-4,北京泰克仪器有限公司);真空干燥箱(DZX-6020B,上海福玛实验设备有限公司).合成用原料为工业品(河北诚信化工有限责任公司),所用试剂均为分析纯.1.2阿克他利的合成(图 1)1.2.1对硝基苯乙腈 的制备[14-17]1L三口烧瓶上,分别装配恒压滴液漏斗、机械搅拌和温度计,加入183mL浓硝酸和183mL浓硫酸的混酸溶液,然后冰水冷却至5C,搅拌下缓慢滴加66.7g(0.56mol)苯乙腈,控制滴加速度使反应温度维持在7~8 C .滴加完后,撤去冰水浴,继续室温搅拌1 h.在搅拌下将反应液倾入1 000 g碎冰中,继续搅拌至冰全部溶解.将析出的浅黄色固体用布氏漏斗吸滤,并用水洗至中性.乙醇(400mL)重结晶,得对硝基苯乙腈53.9g.熔点: 116~117 C ;收率:58.4 %(文献值(14] 56.6 %).1.2.2 对硝基苯乙酸的制备[13.1419]1 L三口烧瓶中加人对硝基苯乙腈61.74 g(0. 38 mol)及173 mL水和186 mL浓硫酸的酸溶液.加热回流1.2 h,冷至室温,加人冰水360 mL冷却至0 C.所得固体过滤,冰水洗涤至中性,干燥.得白色固体67.6g.熔点:151~152 C ;收率:98.0 %(文献值[14]92.5 %).1.2.3对氨基苯 乙酸的制备11,24,17,18]1L烧杯中加入500mL水,升温至50C,加入还原铁粉(40.6g,0.73mol)和8mL冰醋酸,升温至80 C ,分批加人对硝基苯乙酸(52.5 g,0.29 mol), 95~100 C反应3.5 h后降温至50 C ,缓慢加入Na2CO3调节pH = 9,热过滤.滤液冷至室温,用HOAc中和,得产品40.3g.熔点:196~198 C ;收率:92.0 %(文献值[18)85.3 %).1.2.4 对乙酰氨基苯乙酸的制备[9,11,13]100 mL三口圆底烧瓶中加人对氨基苯乙酸15. 12 g(0.1 mol)和水(32 mL),升温至60 C ,缓馒滴加乙酸酐(14.3 mL,0.15 mol) ,然后升温至100七,继续反应1 h后停止反应,体系冷至室温,冰箱冷藏过夜.过.滤析出固体,冷水洗涤,干燥.得乳白色结晶18.6g.熔点:162~163七;收率:96.5 %(文献值[9)93.8 % ).元素分析,实测值(计算值), % :C 62. 23(62.15);H 5. 65(5.80); N 7.21(7.42)..3 结构确证IR(KBr),vax,.cm~1:3349(- -0H); 1 711 (C-0); 1中国煤化工-); 1 546 (C-N); 1 200 (-CH); 806(Ph).MHCNMH G,'H NMR(CD2OD) ,8:2.06(s, 3H,CH3); 3. 53 (s,2H,CH2); 1.40a,J = 0.0 nz,cH,Ph-H); 7.20(d,J = 8.6 Hz,2H,Ph-H).，180.河北大学学报(自然科学版)2008 年CN HNO3/HSO2CN稀硫酸COOH室温搅拌ON加热回流O2NFe/冰醋酸COOH乙酐/水相90~100C100 C反应3.5h HN圈1阿克他利的合成路线Fig.1 Sythetle route of Actarit2结果与讨论2.1 影响对硝基苯乙腈收辜的因素表1温度对硝化反应结果的影响实验证明,反应温度、搅拌速度、原料滴加速度都Tab.1 Effect of temperature on nitration reaction可影响对硝基苯乙腈的收率.由表1可以看出,反应序号温度心对硝基苯乙腈的收率/%温度最好控制在7~8C,此时,对硝基苯乙腈收率可0~554.2达58.4 %.反应温度太高不仅使体系颜色加深,而且27~858.4副产物也随之增加.另外应尽可能控制搅拌速度使体310~1556.5系受热均匀,避免副反应发生.原料的滴加速度会影响到体系温度的变化从而对反应施加影响.总之,反15~2052.1应中要注意保持加料速度控制均匀,反应温度基本保20~2549.6持一致,这样有利于产率的提高.2.2影 响对硝基苯乙酸收率的因素对硝基苯乙腈的水解相对比较容易,但是如果反应温度和搅拌速度控制不好,对于对硝基苯乙酸的颜色与纯度均有较大的影响结果表明,体系在152比回流温度且搅拌充分的情况下效果最为理想.2.3 影响对氨基苯乙酸收率的因素对硝基苯乙酸的还原可以采取多种方法诸如催化加氢还原催化转移氢化、金属还原、硫化物还原及水合肼还原等方法.综合考虑工艺、溶剂、设备及成本的影响,在水溶液中采用金属如铁粉的还原比较有优势.研究表明,在水溶液中采用醋酸活化的铁粉为还原剂,对于对硝基苯乙酸的还原可以获得较好的结果.由表2所列实验数据可以发现,铁粉与对硝基苯乙酸的物质的量的比例对于对氨基苯乙酸的收率有较大影响.该比例为2.5:1时收率可达92.0 % ,继续增加铁粉用量对收率的提高没有明显影响.表2铁粉与对硝基苯乙酸的比例对对氨基苯Z酸收率的影响Tab.2 Effeet of rato of Fe to 4-nitropheaylacetic acid on the yield of 4-aminophenylacetic acidn(铁粉):n(对硝基苯乙酸)对氨基苯乙酸的收率/%1.5:186.52:189.12.5:192.03:14:1中国煤化工HYHCNMHG第2期张雪等:阿克他利的合成2.4影响对乙酰氨基苯乙酸收率的因素表3乙酸酐与对氨基苯乙酸比例对对乙酰氨基苯乙酸收率的影响实验表明,反应物的配比、反应温度、反应Tab.3 ffecton of ratio of actic anhyride to 4aminpenylacetce时间及加料方式都可影响产品的收率.将对氨.acid on the yield of 4acetylaminophenylacetic acid基苯乙酸与水的混合物先预热到60 C ,然后滴n(乙酸酐):n(对氨基苯乙酸)对乙酰氨基苯乙酸收率/%1:188.5加稍过量的乙酸酐继而在100C条件下反应可1.5:196.5以获得较高的收率.由表3可知,乙酸酐与对氨.2:195.5基苯乙酸的比例为1.5:1(物质的量比)时反应2.5:193.8较好,收率可达96.5%.若继续增加乙酸酐的3:191.6用量,不仅产品收率得不到提高,而且使后处理变得困难.3结论以苯乙腈为原料通过四步反应合成了药用阿克他利,并对其合成工艺进行了优化.该合成过程的最佳反应条件:对硝基苯乙腈的合成中,加料的速度和搅拌的速度要尽量保持均匀,温度保持在7~8C.对硝基苯乙腈的水解温度为152 C且搅拌充分的情况下,收率可达98.0 % .在水溶液中,采用醋酸活化的铁粉为还原剂还原对硝基苯乙酸,收率可以达到92.0 % .在酰化反应中,乙酸酐与对氨基苯乙酸的比例为1.5:1(物质的量比)时,阿克他利的收率高达96.5%.通过四步反应，阿克他利总收率可达50.5%,同时价格低廉的还原剂的采用及乙酸酐用量的减少降低了生产成本.参考文献:[1]中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊治指南(草案)[J].中华风湿病学杂志,2003.7(4): 250 - 254.[2] NAKAMURA T ,HIGASHI s, TOMODA K,et al. 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