来那度胺的合成

888 .中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(12)来那度胺的合成方峰', 许煦"，冀亚飞'*(1.华东理工大学药学院: 2. 华东理工大学化工学院，上海200237)摘要: N-苄氧羰基L-谷氨酰胺经酯化和氢化脱保护制得中间体L-谷氨酰胺甲酯(4),另用2-甲基-3-硝基苯甲酸(5)经酯化和溴化制得另一中间体2-澳甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(7)。4与7经缩合、氢化还原、分子内环合制得来那度胺，总收率约33% (以5计)。关键词:来那度胺;抗肿瘤药;免疫调节药;合成中图分类号: R979.1文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2008) 12-0888-04Synthesis of LenalidomideFANG Feng', XU Xu',JI Ya-fei*(1. School of Pharmacy, East China University of Science and Technology; 2. College ofChemical Engineering, East China University ofScience and Technology, Shanghai 200237)ABSTRACT: N-Cbz-L-glutamine was subjected to esterification and deprotection to give the intermediateL-glutamine methyl ester (4) . The other intermediate methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate (7) was obtained from2-methyl-3-nitrobenzoic acid (5) via esterification and bromination. Lenalidomide was synthesized from 4 and 7 bycondensation, reduction and intramolecular cyclization with an overall yield of about 33% (based on compound 5).Key Words: lenalidomide; antitumor agent; immunomodulator; synthesis来那度胺(lenalidomide, 1)， 化学名为3-(4-氨发生分子内环合，经Pd/C催化氢化脱保护得3-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)哌啶-2,6~二基-2,6-哌啶二酮; 2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6)在酮，由美国Celgene公司研发，2005年12月获美国NBS的作用下溴化得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯FDA批准上市。本品是一种免疫调节药，可通过激(7); 3-氨基-2,6-哌啶二酮与7缩合，再经Pd/C催化活T淋巴细胞，产生白介素-2(IL-2)， 改变自然杀氢化还原硝基得1，成本较高。②2在乙酰氯和三伤细胞(NK细胞)的数目和功能，进而增强NK细胞甲基氯硅烷(TMSCI)存在下进行甲酯化得N-苄氧依赖的细胞毒活性。1系沙利度胺(thalidomide)的羰基-L-谷氨酰胺甲酯(3)，3经Pd/C催化氢化脱保新一代衍生物，具有更强的抑制血管生成和免疫调护得L-谷氨酰胺甲酯(4)。4与7缩合得关键中间体节作用，而且几乎无神经毒性和致畸性，临床主要N-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)-L-用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征12]。谷氨酰胺甲酯(8)。8经Pd/C催 化氢化还原硝基得1的合成方法主要有以下几种I-5):①N~苄氧羰N-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)-L-基-L-谷氨酰胺(2)在1,1"羰基二咪唑(CDI)存在下谷氨酰胺甲酯(9)。最后，9在碳酸钾作用下发生分子内环合得1。.本研究参考文献(3-6)对方法②进行了改进(图收稿日期: 2008-09-02作者简介:力峰(1985)， 男，硕士研究生，专业方向:药物合1)。制备3时，用氯化亚砜代替文献[5]中较贵的成。。通讯联系人:冀亚飞(1964)， 男，教授，博士，从事药物合成研乙酰个中的90% (文献'5):中国煤化工70%代替文献3.41中的Tel: 021-64253314E-mil: jylecust.du.cnNBSTYHCNMH叔丁醇钾代替文中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(12), 889.HN"iwCOOH cHoH.inr COOCH3_ H.PdC. uv t cooCH3一H,NNHCbz SOCh :NHCbzCH2OH”H2NH2COOHCOOCH3COOCHCH;OH.Br2. (PhCOzh_CH3SOCl :CCL4CH2BrNO2C0OCH3H2, Pd/C。。1-BuOK_CONH2CH;OHN-i CONH2THF图1 1的合成路线献5]中的碳酸钾，收率由65%提高到76%。改进后化剂，滤液减压蒸干，剩余物经柱色谱分离纯化的工艺成本下降，以5计总收率为33%。(硅胶: 200~300目， 洗脱剂:氯仿-甲醇(10: 1,实验部分v/v)，得黏稠状液体4(4.2g，96%)。直接用于N-苄氧羰基L-谷氨酰胺甲酯(3)下步反应。'HNMR(D20)δ: 2.06~2.14(m, 1H,2(购自.上海源聚生物科技有限公司，含量>CH2CH2CONH2), 2.34~2.42 (m, 2H, CH2CONH2),99%，20.0g, 71.4mmol) 溶于甲醇(160ml)中3.76(s, 3H, 0CH}), 4.10(t, 1H, J=7.8Hz,搅拌下滴加氯化亚砜(10.1ml，139.2mmol),CHCOOCH)。EI-MS (m/z): 161 (M*+H), 144, 98,1h内滴加完毕，室温反应2h。减压蒸除部分甲84。醇(约60ml)，加水(200m1)后搅拌，置冰箱中2-甲基3-硝基苯甲酸甲酯(6)析晶，过滤，滤饼干燥，得白色固体3(19.1g,5(购自常州武进康达化工有限公司，含量>91%)，mp 138~139C (文献”:收率79%，99%，20.0g, 0.11mol) 悬浮于甲醇(200ml)中，搅mp 142~143C)。'HNMR(CDCl,)8: 1.93~拌下滴加氯化亚砜(16.3ml, 0.22mol)， 滴加完毕后2.01 (m, 1H, NH2COCH2CH.H), 2. 19~2.36(m，加热回流2h。 将所得反应物倾倒入水(200m1)中，3H, NH,COCHCHH), 3.74(s, 3H, 0CH), 4.36~搅拌， 析出类白色固体。过滤，滤饼以水洗涤后减4.41 (m, 1H, CHCOOCH3), 5.10(s, 2H, C0OCHPh),压干燥得6(20.6g, 96%)， mp 63~65C (文献[(]:5.56(br s, 1H, CH2CONHH), 5.73(d, 1H, J=7.5Hz,收率95.7%，mp 61~63*C)。'HNMR (CDCl,)8:CHNHCOOCH2Ph), 5.90(br s, 1H, CH2CONH,H)，2.63 (s, 3H, CH,), 3.95(s, 3H, OCH,), 7.39(t, 1H,7.30~ 7.36 (m, 5H, Ph)。EI-MS (m/z): 294(M"), 235,，J=7.9Hz, Ph), 7.85(d, 1H, J=7.9Hz, Ph), 8.00(d, 1H,159, 91.J=7.9Hz, Ph)。EI-MS(m/z): 195(M), 178, 165,L-谷氨酰胺甲酯(4)3(8.0g, 27.2mmol) 和甲醇(80m1)加至压力反中国煤化工(7)应釜中，搅拌溶解后加入10% PdC(0.8g)，氮气置YHC N M H G四氯化碳(100m1)换空气，氢压1.2MPa下常温搅拌反应4h。滤除催中，搅拌下加入过氧化苯甲酰(3.1g, 12.8mmol),，890●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(12)加热回流下缓慢滴加液溴(7.5ml, 146.2mmol) ,PhCHIN), 4.84~4.87 (m, 1H, CHCOOCH,), 5.46(s,并用125W紫外灯照射引发反应。液溴在约Ih内加2H, PhNH2), 6.76 (br s, 1H, CONHH), 6.80(d, 1H,完后，继续用125W紫外灯光照回流24h。冷却至室J=7.6Hz, Ph), 6.89 (d, 1H, J=7.6Hz, Ph), 7.18(t, 1H,温，加入二氯甲烷(100ml)，所得溶液以饱和碳酸氢J=7.6Hz, Ph), 7.26(br s, 1H, CONH,H)。EI-MS钠溶液(100m1x3)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤, .(m/z): 291 (M'), 275, 187, 177。滤液减压蒸千，得淡黄色固体7(24.5g，91%),来那度胺(1)mp 66~68C (文献[7]:收率96.5%， mp 63~9(1.0g，3.4mmol) 溶于THF(10ml)中，0~66'C)。'HNMR(CDCl,)8: 4.00(s, 3H, 0CH3),5"C加入新鲜制备的叔丁醇钾(0.57g, 5.1 mmol),5.16(s, 2H, CH,Br), 7.54(t, 1H, J=8.0Hz, Ph), 7.96搅拌1h，自然升至室温后减压蒸千，剩余物中加(d, 1H, J=8.0Hz, Ph), 8.11 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph)。入水(20ml)，搅拌，置冰箱中析晶。过滤，滤饼.EI-MS (m/z): 273(M"), 242, 162, 132。用水洗涤后减压干燥，得淡黄色固体1 (0.67g,N-(4-硝基-1-氧代-1 ,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-76%)，mp 246~248C (文献|9: 235.5~239.0C). .基)-L谷氨酰胺甲酯(8)'HNMR(DMSO-d,)8: 2.00~2.08(m, 1H,4(2.4g，15.0mmol)溶于 乙腈(40ml)中，搅CHCHH。CH2CONH), 2.25~2.36(m, 1H,拌下加入7(4.1g, 15.0mmol) 和三乙胺(6.4ml,CHCH.H,CH2CONH), 2.60~2.64(m, 1H,46.2mmo1)，加热回流1h。反应液减压蒸干，剩CH2CHH,CONH), 2.88~2.97(m， 1H,余物中加入水(60m1)，搅拌，析出白色固体，过CH2CH.H,CONH), 4.16(dd, 2H, J.=40.0Hz,滤，滤饼用水洗涤后干燥，得白色固体8(2.7g,J:=17.2Hz, PhCH2N), 5.11 (dd, 1H, J=13.2Hz,56%)，mp 100~ 102C。'HNMR(CDCl;)δ: 2.28Jsz-5.2Hz, NCHCO), 5.41 (s, 2H, PhNH2), 6.80(d,~ 2.37 (m, 3H, CH2CHH,COONH), 2.53~ 2.56(m,1H, J=7.6Hz, Ph), 6.92(d, 1H, J=7.6Hz, Ph), 7.19(t, .1H, CHH,COONH), 3.77(s, 3H, 0CH3), 4.93(d,1H, J=7.6Hz, Ph), 10.99 (s, 1H, CONHCO)。EI-MS1H, J=19.2Hz, PhCHH。N), 5.11(d, 1H, J=19.2Hz,(m/z): 259 (M"), 214, 147, 104。PhCH.H,N), 5.14~5.18(m, 1H, CHCOOCH,),5.28 (br s, 1H, CONHH), 5.64(br s, 1H, CONHH),参考文献:7.73(t, 1H, J=7.8Hz, Ph), 8.19(d, 1H, J=7.8Hz, Ph),[1] 宋丽洁，封宇飞,傅得兴，等新型免疫调节药来那度胺的药理及临床研究进展[J].中国新药杂志, 2006, 15(21):8.45(d, 1H, J=7.8Hz, Ph)。EI-MS(mlz): 321 (M),1889-1892.305, 217, 177。2] List AF. Lenalidomide-- -The phoenix rises []. N EnglJN-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-Med, 2007, 357(21): 2183-2186.基)-L谷氨酰胺甲酯(9)3] Sorbera LA, Castainer J, Bayes M. CC-5013 []. Drugs Fu8(2.0g，6.2mmol) 和甲醇(30m1)加至压力反应ture, 2003, 28(5): 425-431.釜中，搅拌溶解，加入催化剂10% Pd/C(0.2g),4] Muller GW, Chen R, Huang SY, et al. Amino-substituted氮气置换空气，氢压1.1MPa下常温搅拌反应2h。thalidomide analogs: potent inhibitors of TNF-a production[]. Bioorg Med Chem Lelt, 199, 9(11): 1625-1630.滤除催化剂，滤液减压蒸千，剩余物中加入乙酸5] Muller GW, Chen R, Saindane MT, et al. Processes for the乙酯(10m1)，搅拌，析出淡黄色固体。过滤，滤preparation of substituted 2-(2.6-dioxopiperidin-3-yI)-1-饼用乙酸乙酯洗涤后干燥，得9(1.6g， 89%),oxoisoindolines: wO, 2006028964 [P]. 2006-03-16. (CAmp 183~185C. 'HNMR (DMSO-d,)δ: 1.98~2006, 14: 292576)2.11 (m, 3H, CH2CHH,COONH2), 2.24~ 2.30(m,6]中国煤化IJM,e1 al. Synthesis of1H, CHH。COONH), 3.67(s, 3H, 0CH) , 4.24(s, 2H,_tive N-heteroannulationMYHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(12)●891●泮托拉唑钠的合成宋伟国'，张福建'，方浩(1.寿光富康制药有限公司，山东寿光262700; 2. 山东大学药学院，山东济南250012)摘要:以2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐和5-二氟甲氧基-2-巯基- 1H-苯并咪唑为原料，用二氧甲烷和水作溶剂，经相转移催化缩合反应、用次氨酸钠氧化、成盐反应三步“一锅法"制得泮托拉唑钠，总收率约75%。关键词:泮托拉唑钠;抗溃疡药;相转移催化剂;合成中團分类号: R975.6文献标识码: A文章编 号: 1001-8255 (2008) 12-0891-03Synthesis of Pantoprazole SodiumSONG Wei-guo', ZHANG Fu-jian', FANG Hao2(1. Shouguang Fukang Pharmaceutical Co., Ltd, Shouguang 262700; 2. School of Pharmacy, Shandong University, Jinan 250012)ABSTRACT: Pantoprazole Sodium was prepared from 2-chloromethyl-3,4 dimethoxypyridine hydrochloride and5-difuoromethoxy-2-mercapto- 1H-benzimidazole in dichloromethane and water by condensation under phase transfercatalysis, oxidation with sodium hyphchlorite and salt formation with an overall yield of about 75%.Key Words: pantoprazole sodium; antiulcer drug; phase transfer catalyst; synthesis泮托拉唑钠(pantoprazole sodium, 1), 化学而持久， 不良反应和药物相互作用少”。名为5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶1可由以下工艺得到:①用2-氯甲基-3,4-二基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，由瑞士甲氧基吡啶盐酸盐(2)和5-(二氟甲氧基)-2-巯基-Nycomed Pharma公司研制开发，1994年 首次在德1H-苯并咪唑(3)为原料，以70% 乙醇水溶液为介国和墨西哥上市，临床主要用于治疗胃溃疡和十二质，在氢氧化钠作用下缩合后得5-(二氟甲氧基)-指肠溃疡等消化系统疾病"。本品是继奥美拉唑2-[ (3,4-二甲氧基2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(omeprazole)、 兰索拉唑(lansoprazole)之后的新一(4)3.4)， 再经间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化、成代质子泵抑制剂(PPI)，选择性更好，抑酸作用强盐制得1，总收率为69.6%。此路线制备4时极易生成低共熔点的副产物，难以形成较好结晶'5);收稿日期: 2008-05-20;0 修回日期: 208-11-06氧化时需用价昂的m-CPBA，反应条件苛刻(-30~作者简介:未伟国(1973)，男，硕士,从事药物及中间体的合成。-20'C)。②用2和3在水中缩合得到4'),用过氧乙Tel: 0536-5102706E- mail: songwg@263.net.cn酸将4在甲醇-水中氧化为泮托拉唑(5)，5在乙腈中of 2nitrstyrenes: methyl indole-4-carboxylate []. Org的合成工艺改进[J].中国医药工业杂志, 2000, 31(11):Synth, 2003, 80: 75-84.513-515.[7] Abe M, Akiyama T, Umezawa Y, et al. Synthesis and bio-[9] Muller GW, Stirling DI , Chen RSC, et al. Substitutedlogical activity of sulphostin analogues, novel dipeptidyl2- (2,6-dioxopiperidin-3-yI) phthalimides and -1-oxoisoindopeptidase IV inhibitors []. Bioorg Med Chem, 2005, 13(3): .中国煤化工a levels: wo, 9803502785-797.YHCN M H G0615)[8] 申永存,凌敏,张艳,等.2-甲基-3-氟4,6-二溴苯甲酸