聚乙二醇二丁二酸酯的合成

第22卷第2期中国科技核心期刊2011年3月CHEMICAL RESEARCHhxyj@henu.edu.cn聚乙二醇二丁二酸酯的合成李殿秀13,袁保重2…3,马金飞13,王平安3,邱祯13,代本才3,赵永德(1.河南大学化学化工学院,河南开封475004;2.河南工业大学化学化工学院,河南郑州4500013.河南省科学院化学研究所,河南郑州450002)摘要:聚乙二醇在药物合成上有很广泛的用途,但其端羟基的活性相对较低,直接应用受到限制.若将羟基活化为羧基则可以扩大其应用范围;尤其是在合成二聚物时,将疏水链换成亲水的聚乙二醇二丁二酸酯链可以增加桥链的亲水性,为此,以聚乙二醇、丁二酸酐为反应物,以吡啶为溶剂,分别合成了一缩二乙二醇二丁二酸酯二缩三乙二醇二丁二酸酯、三缩四乙二醇二丁二酸酯关键词:聚乙二醇;丁二酸酐;吡啶;合成中图分类号:O623.2文献标志码:A文章编号:1008-1011(2011)02-0006-03Synthesis of polyethylene glycol disuccinateLI Dian-xiu" 2, YUAN Bao-zhong MA Jin-fei, WANG Ping-an.3QIU Zhen, DAI Ben-cai, ZHAO Yong-de(1. College of Chemistry and Chemical Engineering, Henan University, Kaifeng 475004, Henan, China2. College of Chemistry and Chemical Engineering, Henan Polytechnical University, Zhengzhou 450001, Henan, China3. Institute of Chemistry, Henan Academy of Sciences, Zhengzhou 450002, Henan, China)Abstract: Polyethylene glycol (PEG) is widely applied to synthesize drug. However, its directapplication is limited due to low activity of terminal hydroxyl groups. This means that the application field of Peg can be extended under the condition that the hydroxyl groups are conver-ted to active carboxyl groups, Particularly, it is feasible to enhance the bridge chain's hydrophilicity when substituting hydrophobic chain with hydrophilic chain during the synthesis of thepolymers. Therefore, diethylene disuccinate, triethylene disuccinate and tetraethylene disucci-nate were synthesized by using PEG and succinic anhydride as the starting matKeywords: polyethylene glycol; succinic anhydride; pyridine; synthesis聚乙二醇作为一种两亲性聚合物既可以溶于水,又可溶于大多数有机溶剂具有生物相容性好、性质稳定、无副作用、免疫原性低等特点,当聚乙二醇偶联到药物分子或药物表面时,可以将许多优异性能赋予被修饰的物质,改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性,在其修饰的药物周围产生空间屏障,减少药物的酶解,避免在肾脏的代谢中很快消除,并使药物能被免疫系统的细胞识别.聚乙二醇常用来修饰蛋白质、多肽、脂质体和小分子有机物等药物材料.聚乙二醇端基是反应活性较低的羟基,只能在较激烈的条件下与其他基团发生反应,易破坏被修饰物,实际应用时常需先进行活化.聚乙二醇传统活化方法有氧化酯化法等口.由于羧酸的羧基化学性质比较活泼,可以转变为酯酰胺酰氯和酸酐等一系列化合物,所以在合成上用途很广.把聚乙二醇活化为羧基在合成上具有重要应用意的一元物酸的反应非常多元羧酸的反应相对少些-8,二元羧酸中有两个可解离的氢,中国煤化工此二元羧酸作为聚体的中间物应用前景非常广,文献报道用丁二酸酐和聚CNMHG9),本文作者采用收稿日期:2010-11-22.者简介:李殿秀(1979-)男硕士生,主要从事胆酸和环糊精術生物研究.E-mail:dianxiul@163.com李殿秀等;聚乙二醇二丁二酸酯的合成丁二酸酐对分子量小的聚乙二醇进行活化,制得了聚乙二醇二丁二酸酯,并经结构分析证实,除端基发生改变外,没有在聚乙二醇分子链上引入其他基团,从而避免影响被修饰物的活性聚乙二醇二丁二酸链相对于烷基链来说亲水性比较强,用其连接二聚物时可以增加亲水性. Carolyn A等用烷基二酰氯与两分子单(6氨基6去氧)P环糊精反应生成二聚酰胺环糊精,该系列化合物对客体分子键合能力一般随着主体桥链长度的增加而逐渐减弱.若烷基换成聚乙二醇二丁二酸链,可以增加其对客体分子的键合能力,亲水性大大增加作者研究了聚乙二醇酸酯的合成,以期增加二聚物链的亲水性,这些化合物通过HNMR、IR和MS等方法确认结构.具体合成路线如图1所示65℃图1聚乙二醇二丁二酸酯的合成Fig. 1 Synthesis of polyethylene glycol disuccinate1实验部分1.1试剂与仪器一缩二乙二醇、二缩三乙二醇(国药集团化学试剂公司),三缩四乙二醇(天津 Alfa-Aesar试剂有限公司),丁二酸酐(上海晶纯实业有限公司阿拉丁试剂)吡啶(AR),乙醚(AR); Bruker ace-300型核磁共振仪(TMS为内标), Perkin-Elmer FT-IR1750型红外光谱仪, Bruker Esquire300型质谱仪,X-4型数显显微熔点测定仪(温度未经校正)1.2目标化合物的合成1.2.1二乙二醇二丁二酸酯的合成缩二乙二醇1.06g(10mmol)溶于30mL吡啶中,磁力搅拌下加入丁二酸酐2g(20mmol),65C下反应2d.产物用乙醚萃取(30mL×3),去除未反应的丁二酸酐,旋蒸掉溶剂吡啶,50℃下真空干燥1d得白色固体2.78g,收率为90.8%,mp163~165℃.IR(KBr),v/cm:3453(O- H acid),1727(C=Oester).H NMR(300 MHz, DMSO)8:2.42-4.14(16H,-CH2), 12 17(2H, -COOH). MS (LC-MS)m/z:328.6(M+23 for Na)1.2.2三乙二醇二丁二酸酯的合成二缩三乙二醇1.50g(10mmol)溶于30mL吡啶中,磁力搅拌下加入丁二酸酐2g(20mmol),65℃下反应2d.产物用乙醚萃取(30mL×3),去除未反应的丁二酸酐,旋蒸掉溶剂吡啶,50℃下真空干燥1d得白色固体3.12g,收率为89.1%.mp154~156℃.IR(KBr),vcm-:3448(O- H acid),1732(C=0ester).H NMR(300 MHz, DMSO)&: 2. 41-4. 12(20H, -CH2 ), 12 16(2H, -COOH). MS (LCMS)m/z: 372.6(M+23 for Na)1.2.3四乙二醇二丁二酸酯的合成三缩四乙二醇1.95g(10mmol)溶于30mL吡啶中,磁力搅拌下加入丁二酸酐2g(20mmol),65℃下反应2d.产物用乙醚萃取(30mL×3),去除未反应的丁二酸酐,旋蒸掉溶剂吡啶,50℃下真空干燥1d得白色固体3.50g,收率为886%.mp148~150℃.IR(KBr),v/cm1:3486(0- H acid),1732(C-0ester). H NMR(300 MHz, DMSO)&: 2. 624. 29(24H, -CH,),12 17(2H, -COOH). MS(LC-MS)m/z:416.6(M+23 for Na)2结果与讨论中国煤化工2.1反应条件CNMHG文献报道马来酸酐和聚乙二醇反应时需要氮气保护且温度需要达到170℃,通过多次实验发现:对于小分子量的聚乙二醇和丁二酸酐的反应可不用氮气保护.温度过低会使反应时间过长,而且不能保证反应顺8化学研究2011年利进行,生成聚乙二醇单丁二酸酯与聚乙二醇二丁二酸酯的混合物;温度过高对反应收率增加不大,当丁酸酐和聚乙二醇的摩尔比大于2:1时收率提高不明显但产物纯度很低.实验证明:聚乙二醇和丁二酸酐在65C下反应时间充足时就可以实现目标化合物产率和纯度的最优化2.2目标化合物的结构表征IR;经傅里叶红外检测仪检测,3400cm-处有羟基峰,1730cm-处有羰基峰存在,说明接上了羧基HNMR:目标化合物氢分子中的的数目正好与预测分子结构相符,在12.15左右出现氢化学位移,说明有羧基存在、接上了丁二酸酯端基熔点:随着聚乙二醇二丁二酸酯的乙二醇数目的增加熔点逐渐降低,这也符合二酸的熔点规律3结论聚乙二醇二丁二酸酯的最佳合成条件是:反应温度65℃,反应时间2d,丁二酸酐和聚乙二醇的物质的量之比为2:1,在此条件下收率达到88.5%以上,通过质谱、核磁共振、红外光谱和熔点测定,表明合成的聚乙二醇二丁二酸酯确实接上了丁二酸酯端基.作为活化后的聚乙二醇二丁二酸酯链今后可以广泛应用于二聚物的合成上参考文献:[1]李先红,崔萍,刘榛榛.双端羧基聚乙二醇的合成[J].化学与生物工程,2005,10:42-43[2] NERISSAV V, ANTHONY V, ROBERT P D. Targeting gallium to cancer cells through the folate receptor [J].Drug[3] HYUK SY, TAEG P. Folate- receptor-targeted delivery of doxorubicin nano-aggregates stabilized by doxorubicin-PEG-fo-late conjugate [J]. J Controlled Release, 2004, 100: 247-256.[4] MURUGESAN S, MISHRA P, JAIN N K. Development of folate-conjugated PEG ylated poly (d, L-lactide-co-glycolidenanoparticulate carrier for docetaxel [l. Curr Nanosci, 2008, 4: 402-408.[5] JUN J Y, YOON S N, KIMJ H, et al. Surface immobilization of galactose onto aliphatic biodegradable polymers for hepatocyte culture [J]. Biotechnol Bioeng, 2002,78(1):[6] LI Jie, HAI Li, LIU Wei Jia, et al. Study on synthesis and distribution in vivo of 5-fur-cholic acid conjugate [J]. ChinChem lett,2009,20:136-138.[7] LIU Yu, YANG Ying Wei, SONG Yun, et al. Residue and sequence selective binding of nonaromatic dipeptides by bis(p-cyclodextrin)with a functional tether[J]. Chem Biochem, 2004, 5(6): 868-871[8] KOHZO 1. Slide-ring materials using topological supramolecular architecture [J]. Curr Opin Solid State Mater Sci, 2009[9] TANASAIT N, NANTHIDA W, PRANEET O, et al. Incorporation methods for cholic acid chitosan-g-mPEG self-assembly micellar system containing camptothecin [J]. Colloids Surf B: Biointerfaces, 2009,74: 253-2590] CAROLYN A, HASKARD C, BRUCEL M, et al. Cooperative binding of 6-(p-toluidinyl) naphthalene-2-sulfonateby-cy-clodextrin dimers [] J Phys Chem, 1996,100: 14457-14461.中国煤化工CNMHG