聚乙二醇单甲醚衍生物的合成 聚乙二醇单甲醚衍生物的合成

聚乙二醇单甲醚衍生物的合成

  • 期刊名字:化学试剂
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  • 论文作者:魏海南,石亮亮,成昌梅,陈朗秋,赵兴俄
  • 作者单位:湘潭大学环境友好化学与应用教育部重点实验室,清华大学生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室,江苏先声药物研究有限公司
  • 更新时间:2020-03-23
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论文简介

第34卷第2期魏海南等:聚乙二醇单甲醚衍生物的合成151化学试剂,2012,34(2),151~153聚乙二醇单甲醚衍生物的合成魏海南,石亮亮,成昌梅2,陈朗秋,赵兴俄3(1.湘潭大学环境友好化学与应用教育部重点实验室,湖南湘潭4111052.清华大学生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室,北京1000843.江苏先声药物研究有限公司,江苏南京210042)摘要:以聚乙二醇单甲醚为原料,分别合成了活性端基为羧基、氨基和巯基的聚乙二醇单甲醚其结构用hnMR、nM和进行了表征。关键词:聚乙二醇单甲醚;溴乙酸叔丁酯;合成;聚乙二醇单甲醚衍生物中图分类号:0626.3文献标识码:A文章编号:0258-3283(2012)02-0151-03聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG),是由环基氨基、异氰酸酯基、羧基、巯基和烯基等基团取氧乙烷或乙二醇单体聚合而成的线性高分子,结代羟基构式为:HO-(CH2CH2O)一H,易溶于水和有机本文以mPEG为原料,采用不同方法合成了溶剂,具有良好的生物相容性,无免疫原性低毒活性端基分别为羧基、氨基、巯基的聚乙二醇单甲无副作用等特点,常被作为药物载体,用来修饰蛋醚,其结构经-ir、hnMr和CMR表征白质、多肽、酶等大分子药物,同时也是获FDA批准的极少数能作为体内药用的合成聚合物之1实验部分近年来,使用PEG修饰小分子药物成为1.1主要仪器与试剂前药合成中的热点,用化学法将PEG连接到药物傅里叶红外光谱仪(KBr固体压片,Perkin分子上,可以改善一些药物的膜透性和难溶药物 Elmer公司)jnm-eca300核磁共振仪(溶剂的溶解性,还可以延长药物在体内的半衰期,具有cDCl3,内标TMS,日本电子公司)缓释作用。单甲氧基聚乙二醇(Mr=2000,上海台界化聚乙二醇单甲醚( Methoxy polyethylene glycol,工有限公司);溴乙酸叔丁酯(山东济南伟都化工mPEG),是PEG两端羟基中的一端以甲基封闭得到有限公司);硫脲、二氯甲烷等常规试剂均为分析的线性分子,分子式为CH3O(CH2CH2O)一H纯;实验所用溶剂使用前均已作干燥处理。用mEG对药物进行修饰时,可以避免PEG两端1.2实验方法基团引起不期望的交联。由于聚乙二醇端羟基活1.2.1羧基聚乙二醇单甲醚的合成(mpeg2k性较低,通常在一些反应中只有在较激烈的条件COOH,3)下才与其他基团发生反应,所以,在用聚乙二醇修称取20.023g(10mmol)干燥的mPEG2溶于饰某些药物分子时,需将其端羟基进行活化。10mL的无水二氯甲烷中,通入干燥氮气后,降mPEG传统活化方法有酯化法、氰脲酰氯法和羟温至0℃,并在此温度下加入1.205g(30mmol)基琥珀酰亚胺法等。目前,根据不同需要,可用醛氢氧化钠固体,搅拌1~2h然后加入8.002g of BrCH COOCICH(40mmol)溴乙酸叔丁酯,保持0℃下反应1h后,CH,CI自然升温至25℃,继续搅拌48h,反应过程用-cooH TLC监测反应完毕将反应液静置过夜或离心3 of soCL后,过滤除去白色固体再旋除滤液中的二氯甲1 NH, of,5收稿日期:2011-05-08C作者简介:魏海南(1985-),男湖南永州人,硕士,主要从事 HNNH]SH有机合成的研究。 NaOH通讯作者:陈朗秋,e- e-mail: chengood2003@263.com2003263.com152化学试剂2012年2月烷残留物用正己烷萃取除去未反应的溴乙酸叔氢氧化钠催化反应,然后在酸性条件下水解,共两丁酯得到淡黄色半固体化合物2将此固体溶步反应得到mEG-COOH。此方法引入羧基的于60mL水中并冷却至0℃,再用浓盐酸调节 pH mPEG,与传统的mPEG-丁二酸(s-mPEG)相比,1.0,搅拌0.5h后升温至60℃,反应4h,反应过减少了一个分子内易水解的酯键,从而可以有效程用TCL监测。反应完毕,减压除去HCl和水,避免PEG载药体系因酯键而引起不期望的分子得到淡黄色半固体粗品。粗品用乙酸乙酯重结内分解;而同其他使用苛性碱催化剂或氧化羟晶,得到白色颗粒状固体,过滤,减压干燥得到基法相比,此方法成本更低、操作简单、产率较16.881g化合物3(产率为84.43%)。高。mPEG端羟基胺化方法有包括甲苯磺酸酯1.2.2氨基聚乙二醇单甲醚的合成( mPEG2K法、叠氮化物还原法及Mitsunobu-Staudinger-法NH2,5)等。我们以mPEG为原料,经氯化、高压氨1.2.2.1mpeg2k-Cl(4)的合成化制得mE-H2,此法同 Mitsunobu-Staudinger-称取100.01g(10mmol)干燥的mPEG2置于法相比,操作简便易得到较高产率的纯产品。500mL的单口瓶中,加入300mL氯化亚砜,氮气2.2表征保护下加热回流24h,反应过程用TLC监测。反2.2.1红外应完毕,常压蒸除大部分溶剂,再减压除去残余的以KBr固体压片,mPEG2,mPEG2-COOH,氯化亚砜,得到淡黄色半固体化合物4。 CNMR mPEG2r-nh2,mpeg2-SH的红外光谱如图1所(CDC,300MHz),8:43.44,58.63,70.22示与mPEG相比,化合物3和5在3430cm-171.57(m)。的吸收峰可能分别为羧基和氨基的吸收峰,而化1.2.2.2mpeg2-nH2(5)的合成合物3在1735cm的吸收峰则为羰基特有的吸称取80.023g(40mmol)mPEG2-C1置于100收峰表明羟基已经转化为羧基。化合物6的红mL的高压反应釜中,加入400mL25%的氨水,密外光谱中,由于大量ch2CH2O的影响,s闭。在140℃下反应24h,TLC监测反应完全。的振动吸收峰又较弱,所以观察不到巯基的吸收在50℃下旋除大部分氨水,将残留物溶于500峰但是在>3000cm中已没有吸收峰,说明mL的水中,用二甲烷萃取(250mL×2)。静置mPEG的羟基已经发生转化。过夜,有机层无水硫酸镁干燥,过滤,旋除溶剂,残化合物1留物乙酸乙酯重结晶,得到573.563g白色固体,150产率为92.06%。化合物51.2.3巯基聚乙二醇单甲醚的合成(mPEG2化合物3SH,6)化合物6称取8.011g(4mmol)mEG2k-Cl,置于25050mL的单口瓶中,加入80mL蒸馏水,1.824g(244000300020001000mmol)硫脲,0.863g(5.2mmol)碘化钾,氮气条件 vlemI下加热至100℃,回流6h,反应过程用TLC监图1聚乙二醇单甲醚及衍生物的红外光谱图测。反应完毕,加入2.5mol氢氧化钠溶液80 Fig.1 FT-IR spectrum of mPEG and its derivativesmL,继续回流4h,反应完全,将反应体系冷却至2.2.2HNMR和CNMR室温,用浓盐酸调节pH1~2,二氯甲烷萃取(50图2和图3分别为化合物3、5、6的氢谱和碳mLx2),得到的二氯甲烷层依次用饱和食盐水,谱3.3(,3H)和859.0左右的化学位移分纯水洗涤,分液,二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥过别为化合物中ocH3的氢位移和碳位移,重复夜,旋转蒸馏除去二氯甲烷,得棕黄色半固体化合片段一ch2CH2一中氢的n和c分别为3.4~物6。用乙酸乙酯重结晶,得到5.792g白色粉末3.6m)、70~72(m)。化合物3基团一0状固体mPEG2SH,产率72.42%。CH2-COOH次甲基受羧基的影响,为4.08(8,2H),为68.76,羧基的特征位移8为171.29;2结果与讨论化合物5和6中,巯基和氨基的氢位移分别为82.1合成1.48(t,1H)和81.91(,2H),与其连接的次甲本文以mPEG与溴乙酸叔丁酯为原料,固体基化学位移分别为82.86(m,2h)、8n2.56(q,第34卷第2期魏海南等:聚乙二醇单甲醚衍生物的合成1532H)和823.97、841.57。 techniques J]. 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Soluble polymers in organic synthesis: 13meg2-H,meg2r-nh2,me2-SH的 preparation of polymer reagents using polyethylene gly核磁共振碳谱图 col with terminal amino groups as polymerie component Fig.3 "CNMR spectrum of mPEG2-COOH, [J]. Tetrahedron Letters, 1978,19(31): 839-2 842. mPEG2-NH, and mPEG2-SH11]刘敏,徐雯,朱叶欢,等双氨基聚乙二醇的制备及分结合FT-IR、HNMR和CNMR,可以确认离纯化[]中国医药工业杂志,2007,38(6):423-426mPEG的羟基已经转化为所需目标化合物的羧[12]王琴梅,潘仕荣,张静夏双端氨聚乙二醇的制备基、氨基和巯基。及表征[J]中国医药工业杂志2003,34(10):490-4923结论通过不同路线分别合成了3类不同活化端基 Synthesis of methoxy polyethylene glycol derivatives WEI的聚乙二醇单甲醚,用-ir、HNMR和 CNMR Hai--nan, SHI Liang-Liang2- CHENG Chang--meichen表征,结果表明端羟基已经转化为目标基团其Lang-qiu, ZHAO Xing''(1. Key Laboratory of Environ-中操作步骤简单,原料易得,更适合大规模生产。 mentally Friendly Chemistry and Applications of Ministry of Education, Xiangtan University, Xiangtan 411105, China;参考文献: 2. Key Laboratory of Bioorganic Phosphorus Chemistry [1] DEIBLE C R, PETROSKO P, JOHNSON P, et al. 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