碘帕醇的合成工艺研究

Jun.2011精细与专用化学品第19卷第6期26·Fine and Specialty Chemicals201l年6月碘帕醇的台成工艺研究张军辉1,杨光1,段希焱1,蔡明德2,王诚2,姜申德(1.天津大学药物科学与技术学院,天津300072;2.江苏海佳化工有限公司,江苏连云港222523)摘要:以L乳酸为原料经两步反应,以55%的收率得到S2乙酰氧基丙酰氯,以5氨基2,46三碘1,3苯二甲酸为原料使用二氯亚砜转化得到5氨基2,4,6三碘1,3-苯二甲酰氯,再与S2乙酰氧基丙酰氯反应得到5[(2S)-(2乙酰氧基)丙酰胺基]24,6三碘1,3-苯二甲酰氯接着与2氨基13丙二醇反应得到NN双[2羟基(1-羟甲基)乙基]5[(25)-(2乙酰氧基)丙酰胺基]24,6三碘1,3苯二甲酰胺在碱性条件下脱乙酰基得到非离子型X射线造影剂碘帕醇这四步反应收率为50%关输词:碘帕醇;X射线造影剂;合成Studies on the synthesis of iopamidolZHANG Jun hui, YANG Guang, DUAN Xi-yan, CAI Ming-de2WANG Cheng", JIANG Shende(l School of Pharmaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China2. Jiangsu Haijia Chemical Co, Ltd, Lianyungang 222523, China)Abstract: S-2-Acetoxypropionyl chloride was synthesized from L-lactic acid in two steps with a yield of 55%.5-Amino-2, 4, 6-triiodo-l, 3-phthalic acid was converted to the acid chloride and was then coupled with S-2-ace-toxypropionyl chloride to give s-[(2S)-2-acetoxypropionylamino]-2, 4, 6-triodo-1, 3-phthaloylchloride. Furtherreaction with 2-amino-1, 3-propanediol afforded N, N-bis[2-hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2S)-(2-acetoxypropionamido)]-2,4, 6triodo-l, 3-phthalamide. Hydrolysis to remove the acetyl group yielded iopamidolrall yield of 50% for four stepKey words: iopamidol: X-ray contrast agent; synthesis碘帕醇( iopamidol)化学名为(S)-N,N’双[2(9),最后在碱性条件下水解得到碘帕醇(1);②羟基-(1-羟甲基)乙基]-5-[(2S)(2羟基1氧代丙采用与路线①同样的方法得到氨基苯二甲酰氯(7)基)氨基]24,6-三碘1,3-苯二甲酰胺,由意大利后,与2氨基1,3丙二醇反应,再经酸酐、原酸酯、Bracco公司开发,1981年首次在意大利上市,商品醛或酮保护羟基,接着与酰氯(5)缩合,酸性脱保护名为碘必乐,1985年12月31日FDA批准在美国基后得到N酰化苯二甲酰胺(9),最后在碱性条件上市,是一种优良的非离子型X射线造影剂,现在下水解得到碘帕醇(1)。广泛应用于临床13路线①是最早报道用于合成碘帕醇(1)的方法,碘帕醇的合成主要有以下两条路线:①以5-硝使用的原料价廉易得,每一步的合成方法都可以用基1,3-苯二甲酸为原料,经氢化还原、碘代得到5-于工业化放大生产,但是对于酰氯(5)的合成,没有氨基2,46-三碘1,3-苯二甲酸(6),使用二氯亚砜给出很好的方法。本文在路线①的基础上,根据参转化得到氨基苯二甲酰氯(7)再与S2-乙酰氧基丙考文献41,以L-乳酸(2)和乙酰氯(3)为原料制备酰氯(5)缩合,得到N酰化苯二甲酰氯(8),接着与乙酰紅基丙氢(5)(图1),以基苯二甲酸(6)为2氨基-1,3丙二醇反应得到N-酰化苯二甲酰胺原中国煤化工与酰氯(5)反应得CNMHG收稿日期:2011·03-17作者简介:张军辉(1985-),男,硕士研究生,主要从事药物化工方面的研究。联系人:姜申德(1963-),男,山东濰坊人,博士生导师,主要从事有机合成研究2011年6月张军辉等:碘帕醇的合成工艺研究到N酰化苯二甲酰氯(8)接着与2氨基1,3丙二=7.2Hz)。气相分析纯度达到95.13%[气相色谱醇反应得到N酰化苯二甲酰胺(9),在碱性条件下归一化法:SP6890型气相色谱仪,N2000色谱工作脱乙酰基柱层析除盐、乙醇重结晶得到碘帕醇(1)站。毛细管柱(30m×0.32mm×0.54m,固定相为(图2),总收率为50%(以6计)SE54),FID检测器,柱温:初始温度50℃保持10min,以5℃/min线性程序升温至200℃;汽化室温度:220℃;检测器温度:260℃;载气为氮气,流速20mL/min1.2.25-氨基-2,4,6-三碘1,3-苯二甲酰氯(7)的图1S2-乙酰氧基丙酰氯的合成路线合成向250mL圆底烧瓶中加入5-氨基-2,4,6-三碘1,3-苯二甲酸20g(35.79mmol),SOCl280mL(1.08mol),加热至回流反应4h后,常压蒸馏除去残留的SOCl2,得到黄色固体。把该黄色固体溶于170mL乙酸乙酯中,加入50mL碳酸氢钠饱和溶液,搅拌0.5h,分出有机相,乙酸乙酯(150mL×3)萃取水层,合并有机相,无水硫酸钠干燥,活性炭脱Benn色浓缩后得到黄色粗品,乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体(7)20.5g,收率96%,测熔点300℃分解[文献1300℃分解]。1.2.35-((2S)-(2-乙酰氧基)丙酰胺基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯(8)的合成向100mL圆底烧瓶中加入氨基苯二甲酰氯(7)15g(25.18mmol),N,N二甲基乙酰胺(DMA)图2碘帕醇的合成路线30mL,在氩气保护下加热至50℃,缓慢滴加酰氯1实验部分(5)10g(66.42mmol),lh滴加完毕。维持温度50℃反应20h,减压蒸除DMA,得到棕色的油状1.1主要仪器与试剂物,加入200mL二氯甲烷和200mL水,用饱和碳Reichert- Thermovar熔点仪; Bruker Avance酸氢钠溶液调pH至6,搅拌0.5h,分出有机相,Ⅲ500MHz核磁仪(TMS为内标);SP-6890型气二氯甲烷(100mL×3)萃取水层,合并有机相,相色谱仪;WZZ3自动旋光仪。所用试剂均为分无水硫酸钠干燥,浓缩后得到黄色固体,丙酮和水析纯。重结晶,得到淡黄色固体(8)15.4g,收率86%,熔1.2实验步骤点215~217℃,旋光度[a]3-12.3°(c5,CHCl2)1.2.1(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(5)的合成[文献{:熔点219~220℃,旋光度[a]3-13°(c冰浴条件下,向500mL圆底烧瓶中加人乙酰5,CHCl2)],HNMR( DMSO-d6,400MHz),8:氯63mL(886mmol),滴加88%的L乳酸2lml1.51(3H,d,J=7.2Hz),2.11(3H,s),5.22(247mmol),2h滴加完毕,室温搅拌1h,室温下(1H,q,J=7.2Hz),10.22(1H,brs)。向该体系中滴加SOCl264mL(877mmol),2h滴1.2.4N,N’双(2-羟基-(1-羟甲基)乙基)-5-加完毕,滴加0.5mL吡啶,搅拌4h。先减压蒸馏((2S)-(2-乙酰氧基)丙酰胺基)-2,4,6-三碘1,3-苯除去残留的乙酰氯和SOCl2得到粗品,接着常压蒸甲酰胺(9)的合成馏,收集158~160℃馏分,得到无色油状物(5)中国煤化工N酰化苯二甲酰氯20.5g,两步收率55%,旋光度[a]B-34.0°(c4(8)CNMHG,三正丁胺4mLCHCl),[文献:旋光度[a]B8-34.7°,(c4,(16.62mmol),在氬气保护下升温至50℃,缓慢滴CHCl)],HNMR(CDCl,400MHz),8:1.55加2氨基1,3-丙二醇1.6g(17.56mmo)和10mL(3H,d,J=7.2Hz),2.11(3H,s),5,15(1H,q,JDMA的混合液,1h滴加完毕。在50℃条件下反应精细与专用化学品第19卷第6期4h,减压蒸馏除去DMA,加入50mL甲醇,用活性收率52%。本文采用常压蒸馏的方法提纯,收集炭脱色,浓缩后得到黄色固体,异丙醇重结晶,得158~160℃的馏分,得到的产物测旋光度后发现没到白色固体(9)4.2g,收率72%,熔点184有消旋化,收率达到55%,经气相分析纯度达到186℃,旋光度[a]3-17.5°(c10,H2O)[文献:95.13%熔点185~187℃,文献:旋光度[a]B18.45°(c2.25-(2s)-(2-乙酰瓤基)丙酰胺基)-2,4,10,H2O)6三碘1,3-苯二甲酰氯(8)的合成1.2.5碘帕醇(1)的合成文献0报道,氨基苯二甲酰氯(7)和酰氯方法1:向100mL圆底烧瓶中加入N酰化苯(5)在6~15℃的条件下需要反应40h,本文提高二甲酰胺(9)2.5g(3.05mmol),加入2mol/L氢反应温度至50℃,20h后反应结束,缩短了反应时氧化钠溶液40mL,加热至40~50℃,在反应过程间,使用二氯甲烷处理,丙酮和水(V(丙酮):中,检测体系pH值,2h后pH值稳定在11左右,V(水)=1:3)重结晶后得到N酰化苯二甲酰燕干后硅胶柱层析(流动相V(CH2Cl2):V氯(8),收率86%。(CHOH)=5:1)得到白色固体,乙醇重结晶得2.3NN-双(2羟基-(1-羟甲基)乙基]5-[(2S到(1)2.0g,收率84%(2-乙酰氧基)丙酰胺基)-2,4,6-三碘1,3-苯二甲酰方法2:向100mL圆底烧瓶中加入N酰化苯胺(9)的合成二甲酰氯(8)5g(7,04mmol),DMA30mL,三文献报道,合成N酰化苯二甲酰胺(9)后,正丁胺4mL(16.62mmol),在氬气保护下升温至在后处理操作中要先减压蒸馏除去溶剂,然后用二50℃,缓慢滴加2-氨基-1,3-丙二醇1.6g氯甲烷反复溶解沉淀才能得到产品,操作繁琐,本(17.56mmol)和10 mL DMA的混合溶液,1h滴文改进后处理的方法,减压蒸馏除去溶剂后用大量加完毕。维持温度50℃反应4h,减压蒸馏除去约甲醇溶解,再用异丙醇重结晶得到N酰化苯二甲酰30 mL DMA,得到黏稠的油状物,加人2mol/L的胺(9),后处理方法简单,适合工业化生产。氢氧化钠溶液40mL,搅拌2h。加人1mo/L的盐2.4碘帕醇(1)的合成酸溶液调pH至6左右,浓缩反应液,分别使用文献报道,以氨基苯二甲酰氯(7)为原料,Styrene-DⅤB强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂和把最后三步合起来进行,这样就避免了分步纯化的Styrene-DVB苯乙烯系强碱性阴离子交换树脂除麻烦;但是得到N酰化苯二甲酰氯(8)后,需要盐,然后过D301T大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交用碱把生成的酸和残留的酰氯(5)成盐除去,这换树脂(这3种树脂均购于天津南开和成科技有限样操作起来还是繁琐。本文尝试了把最后两步合起公司),浓缩蒸干、乙醇重结晶得到(1)3.9g,两来进行,收率可达72%,这样避免了对N酰化苯步收率72%。测熔点300℃分解,旋光度[a]B-2.3°甲酰胺(9)的提纯,收率也有所提高。(c10,H2O[文献300℃分解,旋光度[a]3-2.01°3结论(c10,H2O)]。HNMR(D2O,400MHz),8:1.60(3H,d,J=7.2Hz),3.82(8H,d,J=4.8Hz)(1)使用常压蒸馏的方法提纯化合物(5),操4.01-4.04(2H,m),4.31~4.39(1H,m)作方便,纯度好,具有重要的应用价值。(2)本文对碘帕醇(1)及其中间体的合成方2结果与讨论法进行了改进。最后一步脱保护基的方法有很多报2.1(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(5)的合成道,本文在碱性条件下脱掉保护基,使用硅胶柱除根据文献,以乳酸(2)和乙酰氯(3)作为去反应中生成的盐,操作简便易行原料制备酰氯(5),由于使用的乳酸中含有12%参考文献的水分,所以采用把乳酸(2)向乙酰氯(3)中滴加的方法,这样在反应的过程中乙酰氯(3)会先中国煤化工 dol: New preclinical and把乳酸中的水反应掉,利于反应的进行;另外,在CNMHG,10,15051第二步反应中加入吡啶作催化剂,反应时间缩短至[2] Hopkins RM, Vanderipe, DR. X-ray contrast agent [P].GB4h。文献采用减压蒸馏的方法,收集60~64℃2050167,1980-03-16.(20mmHg)的馏分得到酰氯(5),没有纯度报道,[3] Felder E, Grandi M, Pitre D, et aL. Iopamidol [J]. Analytical2011年6月张军辉等:碘帕醇的合成工艺研究Profiles of Drug Substances, 1988, 17, 115-1546三碘异肽酰氯的合成[.中国现代应用药学,2009,26[4] Felder E, Pitre DE. Water-solube, non-ionizing hydroxy-con-(13):1134-1135taining amide derivates of 2, 4, 6-triiodo-isophthalic acid [P][9] Bergman J, Brynolf A. Synthesis of chrysogine, a metaboliteUs40013231977-01-04of Penicillium chrysogenum and some related 2-substituted 4[5] Desantis N, Ineandela S. Process for the preparation of(3H)-Quinazolinones []. Tetrahedron, 1990,46(4):1295-N-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-L(2-hydroxy-l1310oxopropyl)amino ]-2, 4, 6-triodo-l, 3-benzenedicarboxamide[10] Mauro M, Viscadi CF, Gatti M, etaL. Process for the[P].Wo9958494,199911-18.ration of a dicarboxylic acid dichloride [P]. US 5672[6] Anelli PL, Brocchetta M, Lux G, et al. a process for the1997-03-30.preparation of iopamidol and the new intermediates there[11]张吉泉,王建塔汤磊.碘帕醇的合成[中国医药工业杂[7] Desantis N. A process for the preparation of 5-amino-2,4,6-[12] Villa M, Pozzoli C, Russo L, et aL. Process for the prepara-triiodo-l,3-benzenedicarboxylic acid derivatives [P]. wotion of 5-amino-2, 4,6 triodoisophthalic acid dichloride bychlorination with thionyl chloride in the presence of a catalyst[8]吴军,谢敏浩,刘娅灵等,L5-(2乙酰氧基丙酰胺基)2,4,[刀.Us5663432,19970902旬主创新技术集结圄际环保長6月7日举办的第十二届国际环保展上,具有我国自主知识产权的水污染治理、大气污染治理、扌固体废物治理、环境监测和资源综合利用等重点技术亮点纷呈,部分技术达到国际先进水平此次展会上,膜生物反应器污水处理技术、集成膜分离处理工业废水技术、城市污水处理厂提标升级改造技术、高氨氮废水处理技术和城市污水厂污泥高压隔膜压滤技术及设备等引人关注。其中膜生物反应器污水处理技术采用集成超滤膜或微滤膜的生物反应器来处理城市生活污水和皮革、印扌染、酿造、制药、有机硅等高浓度有机工业废水,可实现出水COD低于50mg,氨氮含量指标低于5mg,出水可达生活杂水回用标准,规模从1t/d到10万t/d。该技术尤其适用于北方缺水地区和COD、氨氮总量控制重点区域在大气污染治理领域,我国自主开发的核心技术包括:大型燃煤电厂SCR烟气脱硝技术、烧结机烟气脱硫技术、燃煤电厂高效袋式除尘技术、电除尘用高频电源和耐高温耐腐蚀滤材PTFE(聚四t氟乙烯)纤维及制品。其中,我国自主研发的耐高温耐腐蚀滤材PTFE纤维填补了国内空白,性能指标达到国际先进水平。在固体废物治理领域,日处理600t生活垃圾的焚烧及烟气处理设备、医疗废物回转窑焚烧处理及尾气处理技术、电子废弃物处理及资源化技术等,为减少污染物排放、保护生态环境发挥了重要作用。其中,医疗废物焚烧炉燃烧效率和焚毁去除率均高达99.99%,烟气排放全部达到欧盟2000排放标准此外,会上还展示了在线废气、水体重金属监测技术,汞的监测量程可达每立方厘米0~1mg;含铬、镉类重金属废水处理技术的运行能耗降低为普通单一反滲透的40%以上,处理电子、电镀废水,废水回用率可达60%以上;用于膜生物反应器的聚偏氟乙烯(PVDF)膜生产技术实现了膜技术基础材料国产化,改性后的膜材料使用寿命可达3到5年。松香改性酚醛制备有新技术福建师范大学日前发明一种松香改性酚醛树脂的制备由和黏度蠃易溶解,制成的t油墨具有良好的印刷效果。中国煤化工新技术采用反丁烯二酸与松香进行加成反应,用烷基CNMH苯酚与多聚甲醛进行反应,在升温过程中,羟甲基酚又与松香及其加成物发生环化反应,最后在高温条件下用季戊四醇酯化制得改性酚醛。