头孢噻呋的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001.32(6)A工艺研究:文章编号:1001-8255<2001 )06 -0241-02头孢噻呋的合成朱阳，许峰(上海三维制药有限公司三维药物研究中心,上海200331).摘要:头孢噻呋可以7-ACA为原料，先与2-呋喃甲硫羟酸缩合得到7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸,再以活性硫酯(5)取代需用三苯甲基保护氨基的2-氨基噻唑- 4羧酸的1H-苯并三唑- 1- 基活性酯,进行7-位酰胺化反应制得。5为反应剂可缩短反应时间(3h),简化操作,收率可由34%提高至64.6%。产品质量较好,成本较低,易于工业化生产。关键词:头孢噻呋;活性硫酯;合成中图分类号: R978. 1+1文献标识码:A头孢噻呋(ceftiofur, 1),化学名:(6R,7R)-7-处理复杂;另外还要增加脱保护基反应(用50%甲[2- (2- 氨基噻唑4- 基)-(Z)-2- (甲氧亚胺基)乙酰胺酸),收率低,且质量不易控制。4的合成虽有文献报基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯4羧酸，道[3],但具体操作不详。是美国Pharmacia&.Upjohn公司开发的头孢菌素本文参考有关文献[1,对合成方法进行了摸索类兽药,主要用于治疗牲畜的细菌性呼吸道感染.与改进。以7-ACA(2)为原料,与2- 呋喃甲硫羟酸等凹。有关此药的合成报道很少,且在合成与质量控(3)缩合反应制得4,再用已有工业化生产的活性硫制上有一定难度。酯(5,河北省石家庄金通医药化工有限公司提供)进文献2]合成1时需使用氨基以三苯甲基保护的行7-位酰胺化反应制得1(图1)。无须进行氨基保2-氨基噻唑-4-羧酸的1H-苯并三唑-1-基活性酯与.护,简化了反应步骤,酰胺化反应时间由20h[3]减至7-氨基-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧3h,最后一步收率可由34%[2提高到64.6%,且质酸(4)在EtN存在下反应,反应时间长(20 h),后量有所保证,成本较低,易于工业化生产。NH2NHoOAc + HSCOOH0COOH 034SHN-NOCH3NHrot -Nv1图11的合成路中国煤化工YHCNMHG分收稿日期:2000-06-19作者简介:朱阳(1963),男,工程师,主要从事头孢菌素类药物2-呋喃甲硫羟酸(3)的研究开发。按文献[4]合成,收率70%,bp 91C/1. 33 kPaTel:021序芳数据1039(文献[4:收率75%,bp 101 C/2.1 kPa)。E- mail: sunve @ pub. sioc. ac. cn7-氨基3-[(2呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯_●242●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001 ,32(6)4羧酸(4)H),7.40(d,1H,呋喃3- H),7.20(s ,2H,NH2),6.75在反应瓶中依次加入3(10 g,0.079 mol),水(m,2H,呋喃4-H+噻唑5-H),5. 76(d,1H,7-C),(200 ml),碳酸氢钠(6.8 g,0. 08 mol)和乙酸乙酯5. 14(d,1H,6-C),4. 09(AB-d,JAB=107 Hz,J.=14.(10ml),于搅拌下加入2(15 g,0. 055 mol),加热至Hz, 2H,CH2S),3.83(s,3H,CH,ON),3.55(AB-d,40C,保温反应2h,期间以5%碳酸氢钠溶液调节J AB= 100 Hz,.Js= 18 Hz,2H,CH2)。元素分析(C。维持pH6.4~6.7。冷却至5C结晶,过滤,适量水HrN,O,S3)实测值(计算值,%) :C 43. 91(43. 55);洗,抽干得白色固体,真空干燥得到4(14 g,H 3. 40(3. 25);N 13. 39(13. 37);S 18. 09(18. 34)。74.7%),含量≥96%(HPLC归一法)。 HNMR致谢:中国科学院有机化学研究所张炎成老师参加本(DMSO- d;)δ(ppm) : 8. 04(d,1H,呋喃5-H),7. 43项研究。(d,1H,呋喃3-H),6. 67(m,1H,呋喃4-H),4. 94(d,1H,7-H),4.74(d,1H,6-C),4. 05(AB-d,JAB=参考文献:106 Hz,Js= 14 Hz,2H,CH2S),3. 48(AB- d,JAB=[1] Cazers AR，Koshy KT. Preparation, bioavailability,110 Hz..Js= 18 Hz ,2H,CH2)。and pharmaceuticals containing ziniceftiofur complexes[P]. EP: 329286， 1989-01-23. (CA 1989, 112头孢噻呋(1)204666n)4(3.4 g,0.01 mol)和5(5 g,0.014 mol)投入[2] Labeeuw B, Salhi A. Cephalosporin derivatives, pro-反应瓶中,加入二氯甲烷(80 ml),在氮气保护下冷cess for their preparation and antibiotics compositions却至5C。加入三乙胺(2 g,0.02 mol),在5~10Ccontaining them [P]. EP:36812， 1981-09-30. (CA反应3h。加入水(50ml),搅拌,分取水相,有机相以1982, 96 : 68712w)水(25 mlX2)提取。合并水相,加入活性炭(2 g)脱[3] Essery JM，Corbin U， Sprancmanis V. 3- Acyl-色。过滤,滤液用10%盐酸酸化至pH2.5,结晶。0Cthiomethyl cephalosporins [J]. J Antibiot, 1974， 27过滤。丙酮重结晶得白色固体1(3.3g,64. 6%),含: 573-578.量≥98%(HPLC归一法)。'HNMR (DMSO -d;)δ .[4] EjiIN， Hiroo A，Hiroshi T. Synthesis of 2-thio-furoates [J]. Nippon Nogei Kagaku Kaishi, 1967, 41(ppm) : 9. 60(d,1H,NH CO),8.05(d,1H,呋喃5-(4) : 135-138. (CA 1968 ,68: 49377w)Synthesis of CeftiofurZHU Yang，XU Feng(Sunve Research Center of Pharmaceutical, Su中国煤化工)YHCNMH G .ABSTRACT :Ceftiofur was synthesized by condensation of 7-ACA with furan-2 thiol-formic acid, andfollowed by 7-amidation with 2- (2- aminothiazol-4-yl )-2- syn- methoxyimino acetic acid (2- benzothiazolyl)thiolester to afford yield of 64. 6%. The process was simple，and suitable for industrialization.Key呖市敝据eftiofur; AE; synthesized