Epidepride的合成

●药物化学●Epidepride的合成杨敏胡名杨裴著果王博诚(无锡214063江苏省原子医学研究所,1沈阳中国医科大学附二院)摘要目的:研究Epidepride的化学合成方法。方法:以3-甲氧基水杨酸为原料,经五步反应合成Epidepride。结果:得到的样品经IR,NMR,MS等波谱分析及元素分析证明该化合物为Epidepride,总收率为43%。结论:该合成方法简单,收率稳定,反应条件温和。关键词Epidepride;3- 甲氧基水杨酸,合成Preparation of EpideprideYang Min( Yang M),Hu mingyang(HU MY),pei Zhuguo(Pei ZG) ,et al(.Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,Wuxi 214063)ABSTRACT OBJECTIVE: To study the synthesis method of Epidepride. METHOD: Taking 3- methoxysalicylic acid as thestarting material，epidepride was synthesized by five steps of reaction. RESULTS: The product is proved to be epidepride byIR ,NMR , MS,element analysis. The overall yield amounted to 43%. CONCLUSION : The method is simple,the yield rate issteady ,and the react condition is moderateKEY WORDS Epidepride ,3 -methoxysalicylic acid ,synthesisEpidepride,[(s)-(-)N-E(1-乙基- 2- 吡咯烷基)甲基]-5-Epidepride ,产率可达63%。上述两种方法均有- 78C的超低碘-2,3-二甲氧基苯甲酰胺,是一较好的多巴胺D2受体配温反应,不适合常规操作。本文参照文献2.] .结合本实验室体,亲和力高(Kd=24pmol/L),亲脂性相对较低(LogKw=条件,以3-甲氧基水杨酸为原料,经酯化,碘代,邻位甲基化，2.05),纹状体/小脑比值最大可达234/1.其[1*1]碘标物和水解,酰氨化制得Epidepride,方法简单,反应条件温和,产率["C]碳标物已成功地用于多巴胺D2受体的SPECT和PET稳定。显像,为脑生命科学研究提供了有效的研究手段。近来又有1仪器与 试药报道,Epidepride在纹状体外造影,垂体腺瘤的诊断及预测垂Yanadimoto熔点仪，温度计未经校正;FT-IR付立叶红体腺瘤对多巴胺兴奋剂治疗的反应等方面明显优于IBZM。外;意大利1106型元素分析仪;BrukerAM400型核磁共振Epidepride最早由De Paulis 合成,其产率只有7%。仪;Varian MAT212型质谱仪.1991年Thomas Hoberg[1] 等用阴离子为中介,将5-溴-2,3-3-甲氧基水杨酸(Aldrich);S-(-)-N-乙基-2-氨甲基吡.二甲氧基苯甲酰胺用氢化钾处理后,在一78C与正丁基锂咯烷按文献[s3拆分而得。柱层析用硅胶(200- 300目)由上海(锂化物为中间体)及碘反应,生成Epidepride,将产率提高至五四化学试剂厂购得。其余试剂均为分析纯。25%。为了进-步提高产率,YueC2]等以邻位香草醛为原料.52合成路线位溴代后,以芳香基阴离子为中介引入碘,再经4步反应得HOH1. H+. MeOHCHaI,K2COsOI5. DMF,(COC)2NHCH2”2. Nal,NaCIo4. aq,NaOH,THFT. OHNaOH,MeOHT.. OHOMeC2Hs5. NH2CH23实验操作中国煤化工-甲氧基水杨酸甲酯(110~3.13-甲氧基水杨酸甲酯的制备116:MYHC N M H Gg,产率92% .mp:56~58C3- 甲氧基水杨酸(15.03 g.89. 4 mmol)溶于250ml甲醇中，加入lml浓硫酸作催化剂;加热回流58h。冷却后,蒸去溶剂。残余物溶于200ml二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠洗。所得水杨敏,女,29岁,1993年毕业于吉林大学化学系,1998年至今于中国医科大学附二院攻读核医学专业,获硕士学位.层再用二氯男彎数据25ml)提取,有机层干燥,过滤,浓缩得中国现代应用药学杂志2001年8月第18卷第4期Chin JMAP .2001 August,Vol.18 No.4.295●(文献5:85~ 88C/0.6mmHg;产率92% ;mp:61.5~ 62.理,直接用于下步反应。3.6 Epidepride 的制备[2]3.25碘-3-甲氧基水杨酸甲酯的制备将酰氯溶解于10ml 二氯甲烷中,再加入5mlS-(- )-N-3-甲氧基水杨酸甲酯(9.2g,50.5mmol)溶于192ml甲醇乙基2-氨甲基吡咯烷的二氯甲烷溶液,室温搅拌1h,减压蒸中，加入碘化钠(11.36g)和氢氧化钠(2.02g)。冰浴冷却至去溶剂，得粗产物。将粗产物溶于20ml 二氯甲烷中,用0C,滴加5%的次氯酸钠水溶液(142ml),得淡黄色浆状物.01mol/L的氢氧化钠液20ml冼,分离。有机层干燥,过滤,除~3C搅拌1h后,用10%硫代硫酸钠水溶液处理,再用盐酸去溶剂,得黄色油状物。经柱层析纯化(硅胶,甲醇/二氯甲烷调pH至7;加乙醚500ml,溶液分层;乙醚层用盐水洗,再用= 1: 9)得Epidepride 0. 77g (95%)。IR (盐片): 3367,硫酸钠干燥。蒸去乙醚,得桔黄色固体。乙酸乙酯/正已烷(2/1660cm^"HNMR(CDCl3):8(ppm)8. 30(br,s,1H);8. 00(d,3)重结晶两次,得白色柱状晶体7. 78g.产率50% ,mp:108~1H);7. 25(d,1H);3. 86(s,3H);3. 85(s,3H);3. 75-1. 58(m,110C。(文献[4]:硅胶柱层析纯化后产率为43% ,mp:104C)11 ,pyrrolidine H);l.11(t,3,N-Et). MS(m/z):419(M+1),3.35-碘-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯的制备389,291, 98(100%)，72元素分析:实测值/理论值C45.5-碘-3-甲氧基水杨酸甲酯(1.13g,3.66mmol)溶于40ml56% /45.9% ;H5.515%/5. 54% ;N6.495%/6. 7%。无水丙酮,加入碳酸钾(1.5g.10.86mmol)和碘甲烷(2.8g.参考文献19. 68mmol),回流搅拌48h ,蒸去丙酮，所得残余物溶于二氯甲烷。水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥,减压蒸去二氯甲1 Thomas H, Strom P, Hakan H,et al. Potential antipsychotic烷,即得5-碘-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯,白色固体1. 18g,熔agents (8) Antidopaminergic properties of a potent series of 5点为50-52C,产率为100%。(文献[:产率为 96%)substituted(- )-(S)-N-[ 1-etylypyrolidin-2 -yl ] methyl]-2, 3-3.4 5-碘-2,3-二 甲氧基苯甲酸的制备dimethoxy benzamides. Synthesisviacommonlithio5- 碘-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.20g,3. 37mmol)溶于intermediates. Helv Chim Acta, 1990,73:417-4252 Yue EW ,Gerdes JM, Mathis CA. Synthesis of 2, 3- dimethoxy -30ml四氢呋喃中,加入100ml 0. 5mol/L氢氧化钠溶液,加5- iodobenzoic acid. J Org Chem,1991.56:5451-5456热搅伴2h,用乙醚萃取,再用1mol/L的氢氧化钠溶液100ml3 Bishop JE,Mathis CA ,Gerdes JM.et al. Synthesis and in vitro冼乙醚层。0C用磷酸调水层至pH为2,然后用氯仿(1Xevaluation of 2， 3- dimethoxy- 5-( fluoroalky! )-substituted100ml,5X25ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥,抽滤,蒸去溶剂benzamides: High-affinity ligands for CNS dopamine D2得5-碘-2,3-二甲氧基苯甲酸,白色固体1. 16g(100%)。mp:receptors. J Med Chem, 1991,34(5):1612-1624124~127C(文献产率为81% ,mp:118~119C;文献[2]:Chumpradit s, Kung MP, Billings J, et al. Fluorinated andmp:128~ 130C)iodinaged dopamine agents: D: imaging agents for PET and3.5 5-碘-2,3-二甲 氧基苯甲酰氯的制备[2SPECT.J Med Chem,1993,36(2):221-2285- 碘-2,3-二甲氧基苯甲酸(600mg, 1. 95mmol)溶于;胡名扬,梁高林,潘尚仁.多巴胺D2受体显像剂251IBZM的合10ml二氯甲烷,再加入2滴DMF和草酰氯(0.425ml,4. .成与标记.核化学与放射化学.1997.19(2):53-5687mmol),室温搅拌1h,减压除去溶剂,得黄色酰氯。不经处收稿日期2000-06-07头孢唑啉钠致急性肾功能衰竭班春林连岩芬(03000中国人民解放第264医院药剂科)患者,男,64岁。因前列腺增生症住院,于2000年6月能衰竭,即停用头孢唑啉钠进行血液透析,扩张血管药、利尿15日在硬膜外麻醉下行经尿道前列腺电切术,术中顺利,血剂等对症治疗,七日后病情逐渐好转,患者肾功能逐渐恢复压、呼吸、脉搏稳定,出血少量约200ml。术前--天开始用头正常。孢唑啉钠5.0g 1次/日静滴,患者无不适。术后输入头孢唑讨论患者既往身体健康,无任何病史,术后无药物过啉钠5.0g 1次/日、止血敏2.0g 1次/日、止血芳酸0.2g 1敏中国煤化工}后即停止,而头孢唑啉钠作次/日静点,病人自述恶心、呕吐、腹泻。对症治疗,肌注胃复为YHCNMH C患者出现的尿少等急性肾功安10mg。第二天继续用上述药物治疗,病人自述症状减轻。能衰喝为头抱唑啉钢所r致。头抱唑啉钠应用临床多年来引起.术后第三天停用止血药仍用头孢唑啉钠,发现少尿330 ml/急性肾功能衰竭很罕见,其机理需进一步探讨。日,查BUN 36. 6mmol/L、Cr1200 umol/L,诊断为急性肾功收稿日期:2000-09-18.●296●Chin JMAP.2001 August.Vol. 18 No.4中国现代应用药学杂志2001年8月第18卷第4期