Ezetimibe的合成

●364●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(6)Ezetimibe的合成黄伟，岑均达(上海医药工业研究院，上海200437)摘要: (4S)-3-[5S)-5-(4- 氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嚼唑烷酮与4-(4-氟苯基亚氨基)甲酚缩合后再经环合、脱硅烷保护得etmibe.前一中间体可以氟苯为原料，与戊二酸酐经付.克反应得到的5-(4-氟苯基)_5_氧代成酸，与特戊酰氯缩合得到混合酸酐，再与(4S)4苯基2-嘔唑烷酮缩合得(4)-[5-<4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]4苯基-2-嘻唑烷酮，经(3aR)-1- 甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2~c][1.3.2]咽唑硼烷[ (R) -MeCBS]/BH-S(CH)2催化还原制得。总收率24%。关键词:依替米贝:胆固醇吸收抑制剂:合成中图分类号: R972+ 1文献标识码: A文章编号: 1001-8255<2006) 06-0364-03Ezetimibe(暂定名:依替米贝，1)，化学名为(14.3g, 0.123mo1) 的氟苯(57ml, 0.613mol) 溶液，滴(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟，毕室温反应1.5h，冷至5C, 20C以下滴加1mol/L盐基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，是由酸(100ml)，滴毕倾入冰水(285ml)中，搅匀，过Schering-Plough制药公司和Merck公司联合研发的滤，滤饼用冰水洗后加至饱和碳酸氢钠溶液(430ml)新型胆固醇吸收抑制剂。2002 年11月在德国首次中，60C以下搅拌1h,趁热过滤，滤液中加入活上市，同期在美国上市。本品仅作用于小肠，通性炭(1g)，60°C搅拌脱色30min，过滤，滤液冷过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝至室温，加37%盐酸调至pH 1,过滤，滤饼用冰脏，减少其储存;能加强血液中胆固醇的清除，从水洗，烘干得白色固体2(20.4g，78.9%)， mp 136而降低血浆胆固醇水平(1。1与他汀类联合应用是~ 138C(文献[4:收率79.3%，mp 141~142C).单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍2。1单(4S) -3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]4-苯独给药或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药耐受基-2-嘔唑烷酮(4)性均良好，不良反应发生率与安慰剂相似。2(47.0g, 0.224mol)、三乙胺(54.0ml,1的合成按起始原料不同主要有4种[3]。本研0.388mol)和二氯甲烷(240ml)搅拌5min,滴加特戊究参照文献4.5以图1所示路线合成1,并进行了改酰氯(27.6ml, 0.223mol)， 滴毕继续反应3h,加进。制备4时，增加了3的用量，收率提高;制备入(4S)-4- 苯基-2-嚅唑烷酮(3，市售，36.4g,5时将纯BH3.S (CH3)2改为2mol/L的BH-S (CH3)2四0.223mol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP, 3.75g,氢呋喃溶液;制备7时将反应温度由--30~-25C0.03mol)和DMF(23.6ml)，回流反应7h,冷至室提高至冰盐浴能达到的一15"C左右。 改进后的1总温，滴加1mol/L硫酸(190m1)，分出有机层，依收率24.2%。次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和水(150ml X 2)洗，无水硫酸镁干燥，过滤,滤液浓缩至干,剩余物实验部分加入异丙醇(150ml)，搅拌30min,过滤，滤饼用5-(4-氟苯基) -5-氧代戊酸(2)少量异丙醇洗，烘干得白色固体4(55g，69.1%,三氯化铝(35.7g, 0.268mol) 和氟苯(43ml,以2计)，mp 92~94C(文献[4]收率59.0%，mp0.459mol)混匀冷至5C，12C 以下滴加戊二酸酐92中国煤化工YHCNMHG)-5-羟基-1-氧代戊收稿日期: 2006-03-14作者简介:黄伟(1976)， 男，硕士,从事药物及中间体的合成。基]-4-苯基-2-嘔唑烷酮(5)Tel: 021-55514600 x 203将2mol/L BH-S (CH3)2的四氢呋喃溶液(市售，E-mail: mrhwei @ yahoo.com.cn中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(6)●365●1-BuCOC1i二i员,1-BuAIC,TEAQH(R-MeCBSPhBH]" S(CH,)2DMAPhiPh’,OHNH2NCHOOH1.TBAFOTMSTMSO1.BSA 1.BuOMe2. TiCl4 3. BSA?h2. H.SO4iPrOH1图11 的合成路线16.9ml, 33.8mmo1) 加至二氯甲烷(40m1)中，冷至.(4S)-3-[ (2R,5S) -5-(4-氟苯基) -2-[ (S)-[(4-- 5"C,加入1mol/L(3aR)-1-甲基-3.3-二苯基-1H,氟苯基) 氨基][4-(三甲基硅氧基)苯基]甲基]-1-氧3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2]囈唑硼烷[(R)-代-(5-三甲基硅氧基) 戊基]-4-苯基-2-嘎唑烷酮(7)MeCBS) ]的甲苯溶液(市售，1.5ml， 1 .5mmol) , .如前所得粗品5溶于二氯甲烷(150ml)中，加入搅拌15min,滴加4(10.0g, 28.1mmol) 的二氯甲烷6(12.05g，56mmol)， 冰盐浴控温. - 5"C以下依次溶液。滴毕于0°C继续反应2h,滴加甲醇(4ml)，加滴加二异丙基乙基胺(DIPEA, 25.7ml， 147.6mmol)入5%双氧水(20ml)及2mol/L硫酸(1.5ml)，搅拌和三甲基氯硅烷(TMSCl, 13.5ml， 105.6mmol) 。15min，分出有机层，依次用1mol/L硫酸、5%滴毕继续反应2h。- 15C以下滴加TiCl4 (3.4ml,Na2SO3及饱和盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，30. 9mmol)，滴毕继续反应3h。滴加冰乙酸(8ml,滤液浓缩至干，得到的粗品5直接用于后续反应。.140mmol)，冰浴冷却下将反应混合液倾入7%酒石4-(4-氟苯基亚氨基)甲酚(6)酸水溶液(140ml)中，搅拌1.5h，自然升至室温，对羟基苯甲醛(14.4g, 0.118mol) 加入异丙醇加入20%亚硫酸氢钠溶液(50m1)，搅拌2h，分出(50ml)中，加热至50"C，搅拌至全溶后滴加对氟干水硫酸镁干燥，过苯胺(11.4ml, 0.12mol)， 滴毕继续反应1.5h,冷滤，中国煤化工:N,O-双三甲硅基乙至室温，过滤，滤饼用异丙醇(15ml)洗，烘干得黄酰.JH.CN MHGo1),回流反应2h,色固体6(22.1g, 87%)，mp 179~182"C (文献[4:浓缩至干，剩余物用石油醚-乙酸乙酯(3 : 1)重结收率88%，mp 180~182C)。晶，得白色固体7(10.2g, 50.7%) (文献[4:收率●366●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37 (6)65.0%)。参考文献:[1]徐萍, 李焕德.新型调脂药etimibe---胆固醇吸收的Ezetimibe(1)选择性抑制剂[].中国临床药理学杂志, 2003, 19(4): 306-7(5.0g，6.98mmol) 溶于二氯甲烷(50m1)中,309.依次加入甲基叔丁基醚(50ml)、BSA (3ml,[2]王永红， 田东华.新型降脂药ezetimibe[J].国外医学一药12.3mmol)和氟化四丁铵(TBAF, 0.1g, 0.32mmol),学分册, 2003, 30(5): 278-280.室温搅拌2h,滴加冰乙酸(0.25ml),搅拌10min,[3]蔡正艳, 宁奇, 周伟澄. Ezemitibe合成路线图解[J].中国医药工业杂志2004, 35(4): 251-253.浓缩至干,剩余油状物加至异丙醇(25ml)与2molL硫[4] Thirvengadam TK, Fu XY, Tann CH, et al. Process for the酸(2.5ml)的混合液中，室温搅拌2h,过滤，滤饼synthesis of azetidinones and intermediates for use as用异丙醇-水重结晶，得白色晶体1(2.5g, 87.5%),hypocholesterolemics[P]. WO: 200034240, 200-06-15.mp 152~ 156C(文献:收率91.5%[4)，mp 155~(CA 2000 133: 17327)157C[61)。[a]24 -33.2° (c 1,甲醇) [文献(6][5] Chiu JS, Colon C, Fu XY, et al. Process for the synthesis ofazetidinones[P]. US: 6207822, 2001-03-27. (CA 2001, 134:[a]34 - 32.6° (c 0.34，甲醇)]。MS -EI (m/z): 409252201)(M+)。'HNMR (DMSO-d6) 8: 9.47 (s, 1H), 7.30(dd,[6] Wu G, Wong Y, Chen X, et al. A novel one step diastreo- and2H), 7.21 (m, 4H), 7.11 (m, 4H), 6.75(d, 2H), 5.22(d,enantioselective formation of trans-azetidinones and its1H), 4.79(d, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.1 (m, 1H),1.7~1.9application to the total synthesis of cholesterol absorptioninhibitrs[J]. J Org Chem, 199 64(10): 3714-3718.(m, 4H)。Synthesis of EzetimibeHUANG Wei, CEN Jun-Da(Shanghai Institute of Phamaceutical Industry, Shanghai 200437)ABSTRACT: Ezetimibe was synthesized from (48) 3-[(5) -(4-fluoropheny) 5-yroxy-1-oxopentyl1]4-pheny1-2-oxazolidinone and 4-[[ (4-fluoropheny) imino ]methyl] phenol. The former key intermediate was prepared from fluorobenzeneby Friedel-Crafts acylation with glutaric anhydride, followed by successive condensations with pivaloyl chloride and (4S)-4-phenyl-2-oxazolidinone and then underwent catalytic reduction by (R) -MeCBS/borane methyl sulide. The overall yieldwas 24%.Key Words: ezetimibe; hypocholesterolemic agent; synthesis颇尔生命科学推出新产品.颇尔生命科学今年相继推出新型ResoluteTM DAP柱色谱系统、PKL色谱系统、Supore UEKV和Fluorodyne EX高流量除菌级简式过滤器、MinimTM II和CentramateTM 500切向流过滤系统。ResoluteTM DAP柱色谱系统一配有 创新的液压起重装置，可自动进行柱拆卸操作。简化了清洗过程，大大提高了操作的安全性，将日常维护所需的时间缩短了三分之二。该系统为厂商提供了- -套灵活的解决方案,适于诸如在委托制药领域常见的多用途操作。台式色谱系统一PKL 色谱系统自动执行实验室色谱法、分离生物的科学方法，能24小时连续工作，显著提高了实验室效率,缩短药物开发的时间。并可在临床试验和小规模生产中优化新药物的工艺流程。该系统还提供路线图以方便扩大生产规模，是实验室中进行的细胞分离和蛋白质纯化序列试验的好帮手。新型复合式过滤器一Supor UEKV和Fluorodyne EX高流量除菌级简式过滤器均为独特的复合式过滤器。生物技术公司在生产更高浓度的蛋白质时，在高流速条件下，一般的过滤技术缺中国煤化工滤技术，可大大提高基于蛋白的生物药品的产能。MinimTM II和CentramateTM 500切向流过滤(TFF)系统一只 需极MH.CNMHG模生产的工艺条件。通常须对蛋白质溶液进行测试以确定大规模生产时的工艺条件，但由于在药物开发早期，这些蛋白质溶液可用量很少。而新型TFF系统不但优化了工艺流程，缩短了开发时间，还具有数据记录功能，可满足对工艺流程设计(DQ)验证日益严格的法规性要求。