间羟基苯甲醇的合成

第18卷第5期化工时刊Vol. 18 ,No.52004年5月Chemical Industry TimesMay .5.2004间羟基苯甲醇的合成许青青杨亦文*(浙江工业大学浙西分校科研处浙江衢州324006 ;*浙江大学制药工程研究所浙江杭州310027 )摘要本文介绍了 间羟基苯甲醇的合成方法及对工艺条件进行了分析对比。关键词间羟基苯甲醇 间甲酚 合成The Synthesis of the m一Hydroxybenzyl AlcoholXu Qingqing Yang Yiwen( The west. Branch of Zhejiang Uiversity of Industry and Technology Quzhou 324006 ,Zhejiang China* Institute of pharmaceutical Engineering Zhejiang University ,HangZhou 310027 Zhejiang ,China )Abstract The synthesis method of m - Hydroxybenzyl alcohol are introduced. And the technological conditions arecompared and analyzed in detail.Key words m - Hydroxybenzyl alcohol m - cresol Synthesis间羟基苯甲醇又名3-羟基苯甲醇是一种有价甲醇中冷却至10C搅拌下滴加过量的硼氢化钠,值的医药中间体其中间羟基苯甲醛和间羟基苯甲滴加速度应保持温度在10~ 15C加毕,反应体系中酸已有生产和研究报道而间羟基苯甲醇的合成尚未过量的硼氢化钠用水水解得间羟基苯甲醇。见报道。由于受生产方法的限制成本高产量少应催化加氢还原副反应少产品质量好产率高,但用也受到限制国内外市场均较紧缺价格不断上涨,需优良的Pr、Pd. Ni催化剂和H2来源,而且加氢反应因此开发研究该产品具有高收率、高选择性、经济合还需很高的温度和压力在实际操作中引起了许多问理并对促进我国精细化工的发展具有重要的意义。题。用过量的硼氢化钠还原在温和的条件下可以简本文旨在通过国内外文献资料介绍国内外不同便地合成目标化合物。但是以上这些方法的缺点都的合成间羟基苯甲醇的工艺路线和方法对比分析各因间羟基苯甲醛作为原料成本较高还是受到了应用种合成方法的反应条件探讨适宜的合成方法。根据的限制。所使用的原料不同，文献提到的间羟基苯甲醇合成方2.1用LiAlH4等金属氢化物还原1]法大致可分为以间羟基苯甲醛、间羟基苯甲酸和以间采用此法可在十分温和的条件下进行还原反应，甲酚为原料的3条路线。现分别综述如下:一般不会停止在醛的阶段,可以收到较好的收率原1|以间羟基苯甲醛为原料的料利用率较高但所用的LiAIH4 催化剂价格昂贵,成本较高。合成方法[1]2.2 电解还原法采用PI.Pd、Ni为催化剂,在高温、高压下催化加据1987. 8.4美国专利( United States Patent 4 684氢还原生成间羟基苯甲醇。也可使用NaBH4 LiAlH4，449 )报道:在一个多级电解池中通过不断加入间羟硼氢化锌等金属氢化物二氯化锡加上镁钠汞合金,基苯甲酸和10%~20%硫酸溶液可以不断地得到电醇铝等催化剂还原。操作实例将间羟基苯甲醛溶于解产品间羟基苯甲醇。反应温度为30~ 60C ,产率收稿日期2004- 03-04作者简介许青青( 1969~ )女硕士生,讲师主要从事无机与有机化学的教学和科研工作。--28-许青青等间羟基苯甲醇的合成2004.Vol.18 ,.No. 5化工时刊可达85.0%电流效率可达66%。实例:在-个以石实例22 ( 0.2 mol间甲酚和6.3 (0.02 mol的三苯墨为阴极,铂条作阳极的隔膜电解槽中加入10%硫基磷放入带有搅拌器温度计光气插入管分液漏斗酸200mL,保持温度30C通入6A的直流电.25g和冷凝器(装满干冰和丙酮)的圆底细颈瓶的一套装(0.18 mol )间羟基苯甲酸以6 g/h的比率加入电解置中。194《1.8 mol )的间甲酚,11.3 ( 0.035 mol )三槽在4.2h内加完所有的间羟基苯甲酸再继续电苯基磷和220 62.2 mol )的光气随后计量加入反应解0.8 h。然后在温度20~ 30°C的电解液中加入在120%C的温度下进行4 ho停止通光气后,继续反15. 6g氢氧化钠( 95% )调节溶液的pH值为5此外,应1 h ,之后获得清楚的褐色的产品,含有91%氯甲.加入氯化钠溶解达到饱和再用醋酸盐萃取。用HLC酸间甲苯酯和1.4%碳酸盐(GC分析)分析醋酸盐层包含92. 4%的间羟基苯甲醇,水层以浙江省化工研究院以季铵盐作为相转移催化剂,间羟基苯甲酸为主还包含0.7%的间羟基苯甲醇。用光气与间甲酚于较高的温度下直接反应5]制备实醋酸盐层减压蒸馏得间羟基苯甲醇晶体21.1 (纯例将计量的110 g间甲酚及19 g催化剂加入装有液度98.1%产率92.1% )下导气管、温度计及冷凝器的两只250 mL串联的反又据1995-02-03日本专秋JP7 034 275 )报道:应器中在40~ 110C下由导气管导入计量的光气,通过高电条件下,电解间羟基苯甲酸,在电解池的阴反应一定时间,当催化剂从反应液中全部析出时即终极区产生间羟基苯甲醇,转化率可达70%。然后在止反应经真空吸滤得氯甲酸间甲苯酯。反应器内残电解生成的混合液中加入碱,调节pH值到6~8使间留的催化剂及少量产品可循环使用。尾气氯化氢吸羟基苯甲醇和未电解的间羟基苯甲酸分离。在分离收成盐酸。产品含量95.8%。收率97.1%。的间羟基苯甲酸盐水溶液中再用酸处理、重结晶可(2氯甲酸间甲苯酯侧链氯化制得氯甲酸间氯甲使间羟基苯甲酸原料重新使用。苯酯。其反应式如下:此法尽管间羟基苯甲酸原料成本低,但产量小,+ Ch2催化剂远远满足不了市场需求工业化应用前景不大。) Cl0Cl2以间羟基苯甲酸 为原料的合成方法操作方法按一定比例将 氯甲酸间甲苯酯、溶剂、3以间甲酚为原料的合成方法[1]催化剂加入带搅拌器温度计、气体导入管、回流冷凝3.1 由间甲酚发酵产生间羟基苯甲醇经精馏制得器的四口瓶中加热到一定温度后通入干燥的氯气进通常情况下发酵反应是便宜的方法但酶较费.行反应反应过程中有氯化氢气体放出,进入尾气吸钱反应速度缓慢,得到的产物浓度低,同时产物的分收系统以水吸收成盐酸。反应时不断取样进行色谱离也很麻烦而且费钱。分析当二氯苄达5%时就要停止反应。减压蒸去溶3.2 由间甲酚经光气化、光催化氯化、再酯化和醇解剂然后分离除去未反应的原料使未氯化的氯甲酸的方法间甲苯酯小于1%。其中催化剂(自由基引发剂)可其基本步骤为:以使用偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰,也可以使用过(1)由间甲酚与光气作用而得氯甲酸间甲苯酯。氧化物或紫外光溶剂是卤化碳氢化合物如四氯化其反应式如下:碳氯苯等氯化剂可以使用氯气、也可以使用五氯化磷、硫酰氯、亚硫酰氯等。这些方法都为传统的侧链催化剂_+ COCl2+ HCl氯化工艺制法在US 198 549 ,US 6380 441中及在那OH0C些文献中继续引用的文献中都有所描述。根据1993.12. 28美国专利( United States Patent(3)由成本不贵的氯甲酸间氯甲苯酯可以简便地5274164)报道氯甲酸间甲苯酯的制备可以通过间甲得到间羟基苯甲醇。制备过程分两步进行①氟甲酚和光气在温度80~ 160C ,有机磷化合物如三苯基酸间氯甲苯酯用羧酸或羧酸盐在温度50~ 150C压磷、亚磷酸三苯酯作催化剂的条件下反应制得。制备力在89.998~ 299.994 kPa条件下酯化,②对第一步一29一化工时刊2004. Vol.18 ,No.5化工纵横《Comments & Reviews in C.1.》的反应产物用醇在温度50~ 150C ,压力10 ~ 499.99的有窒息性高毒性的光气在实际生产过程如不进行kPa有催化剂存在的条件下醇解,得到间羟基苯甲改进将对环境产生严重的污染甚至造成人身安全事醇。故。由于苯环上侧链的氯化是一个竞争的连续取代制备的实例为在反应烧瓶中加入100份(按质量;过程主要产物有一卤代物、二卤代物及少量的三卤计)乙酸加热到120C。然而60.3 份(按质量计氯甲代物-般二卤代物的水解产物是醛而-卤代物和酸间氯甲苯酯( GC分析:98. 0% )以计量器计量加入，三卤代物的水解产物是醇和酸。故这一条合 成路线在1h内加完这混合物在120~125C再搅拌1h。之的关键是要控制一卤代物的选择性要适当地选择和后冷却到80C然后加入31.9份(按质量计)醋酸钠控制条件使反应停止在一卤取代上。同时再搅拌回流7 h。之后减压蒸馏出醋酸残渣用通过以上对间羟基苯甲醇的方法及条件的研究100份水和有机物分开,再一次用22份水洗,丢弃水可知合成间羟基苯甲醇的方法中只有3.2法是- - 条相得到58.2份(按质量计油相产品。这个油相产品具有工业化价值的合成路线.但探索理想的合成路线用55.4份(按质量计)甲醇和0.58份(按质量计浓硫和获得较高收率的产物,始终是有机合成的永恒主酸混合放在分馏柱中加热回流。过4h ,75份(按质量题3.2法尚需进一步探索合成原料、工艺指标优化计)甲酸/乙酸甲酯被取走,而相同数量的甲醇在分馏工艺条件在实际的生产中完善技术条件提高产品收柱的底部增加进去反应。最后得到104.8份(按质量率改善产品的纯化过程以降低间羟基苯甲醇的损计间羟基苯甲醇的甲醇溶液包含32.2%间羟基苯甲失这样才可以获得质优价廉且有竞争力的间羟基苯醇HPLC)理论产量94.4%。最后通过蒸发甲醇、重甲醇产品。结晶的形式得到纯净的间羟基苯甲醇。参考文献该法的特点在于间甲酚是煤炭和石油裂解所得的一种化工原料随着煤加工业的发展间甲酚产量[1] US6 380 441越来越大来源方便价格低廉,且此原料路线无需昂2]us4684449贵的NaBH、LiAlH4等金属氢化物作催化剂,同时这[3] JP 7034 275 ,1995-02 -03[4] US5274 164条工艺路线反应温度较低方便设备设计和加工。但[5]徐克勋精细有机化工原料及中间体手册.北京:化学工业出版这种化学合成方法三废排放比较严重尤其采用无色社.1998 .(上接第27页)Iherese Cotton.电化学2001 X 1):40[50] Priyabrata Sarkar ,Anthony P. F. Tumner. Fesenius J Anal . Chem. ,[40]陈挺谢远武董绍俊电化学.1995 ,1(2):25~ 1351999 364 :154~ 15941 ] Ruzaas T ,Gaigalas A ,Gorton L.J Electroanal. Chem. 1999 469( 1): [51 ] Greg Nelson Jayaram Chandrasbnekar ,Mark A Hoon ,Luxin Feng ,Crace123~ 131Zhao ,Nicholas J P Ryba & Charles S Zuker. Nature , 2002 A416 :199 ~[42] Li J ,Cheng G ,Dong S.J Eletroanal . Chem. ,1996 Al6( 1 )97~ 104[ 43 ] Gilardi G Fangtuzi A sadeghi S.J. Current Opinion in Structural Biol-[52]赵广超王雪梅陈洪渊.高等学校化学学报. 1997 ,18( 4 )547 ~ogy 2001 ,11 491 ~499549[44] Sadeghi s ,Meharenna Y T ,Fantuzi A ,Valeti F ,Gilardi G. Farady[53]赵广超王雪梅陈洪渊.无机化学学报. 1997 13(2):164~ 167Discuss. 2000 ,116 :135 ~ 153[54] T X Xiang B D Anderson. J. Menbrane Biol. 2000 ,173 :187 ~ 201[45]刘慧宏庞代文化学进展2002 ,146)425 ~ 4325] M Lenettia. Eur. Phys.J.B 1998 2 325 ~ 340[46] Emil PalaEek. Bioelectrochemistly and Bioenergetics ,1988 ,20 :179 ~[ 56 ] Arben Merkoc ,Esteve Fabregas Salvador Alegret . Sensors and Actuators194B 199960 97~ 105[47]陆琪庞代文.化学通报. 1998 s :15- 20[57] Mullr P ,Rudin D 0 ,TienH T. ,et al. Nature 1963 979[48] Hogan ,Jamnes ,Amold ,Lyle J ;Nelson ,Noman C ,Bezverkov ,Robert .[58]罗立强杨秀荣.分析化学.2000 289): 165~1 171Biotechnology Advances 1996 ,14(4 )532[59 ] Rolando Guidelli ,Giovani Aloisi ,ucia Becucci ,Andrea Dolfi ,Maria[ 49 ] Sukeerthi Seetharaman Maris Zivarts ,Narasimhan Sudarsan and RonaldRosa Moncelli ,Franceso Tadini Buoinsegni. Joumal of ElectroanalyticalR. Breaker. Nature Biotechnology 2001 ,19( 4 )336-341Chemistry 2001 504 :1-28一30一