SARS流行病传染动力学研究

2004;31(2)生物化学与生物物理进展Prog. Biochem. Brophy167SARS流行病传染动力学研究李铮陈曦媵虎修志龙孙丽华冯恩民大连理T大学环境与生命学院生物科学与工程系,大连116024(大连理工大学应用数学系,大连116024)摘要 Logistic确定型增长模型可被用来描述严重急性呼吸道综合症(SARS)的流行规律,通过对部分国家、地区及中国内地部分省市的数据进行拟合,及其对拟合结果的分析,揭示了各个地区SARS传染力不均匀的现象,以及在控制措施上的差异所带来的不同效果.同时,还对超级传播现象(SEs)等问题进行了讨论关键词严重急性呼吸道综合症c模型,传染动力学,超级传播现象学科分类号R181.222002年11月在我国广东省发现了一种急性呼分析.本文将根据以往流行病研究的成果,应用比吸道传染病,主要症状为发热(>38℃)、干咳、较简单的数学模型分析几个典型国家和地区的呼吸急促或呼吸困难,胸部X光检查可发现肺部SARS患者数据,求得模型参数,着重探讨SARS病变这种临床表现为肺炎的疾病,不同于由细菌的流行规律引起的所谓典型肺炎,国内医学界称之为“非典1数学模型型性肺炎”.由于之前人们对这种新型疾病的病因、传播规律、诊断和治疗方法知之甚少,在很短目前对流行病传染动力学研究的数学模型主要时间内就扩散到香港、北京、加拿大、新加坡、泰有确定性模型和随机模型“,其中 Logistic模型是国、越南等很多国家和地区,引起了世界各国的高最简单的确定性模型.根据SARS流行特点,运用度重视.2003年3月15日世界卫生组织(WHO) Logisti模型对SARS流行病动力学特征加以描述将这种疾病命名为严重急性呼吸道综合症( severe假设N代表染病总人数,μ为染病者比增长acute respiratory syndrome,SARS).经各国研究人率,A为传染抑制常数,那么 Logistic程可以用员紧张的工作,目前初步认定SARS病原体是一种下式表示新型的冠状病毒( coronavirus)(.这种病毒不同dw/dr=N(μ-AN)于以往发现的任何病毒,也不是以往发现的冠状病方程中参数t的初值为1,即为官方统计数据毒的变体,这种病毒具有比较强的传染能力,可以公布的第一天。在t=1时的N值为第一天公布的通过近距离接触以飞沫等方式传播.截止到2003患病人数年6月27日,全世界已经有32个国家和地区发现方程第一项表示在不存在人为干预情况下传染了非典型性肺炎共8450例,死亡810例,病愈出病的自然流行趋势,第二项表示对传染病的人为控院7410例,死亡率已达9.59%,在我国,报告有制产生的效果在传染病流行初期,方程第一项占疫情的省份为26个,累计报告非典型性肺炎临床主导地位,病人数目呈多代指数级增长,类似于微诊断病例5327例,累计治愈出院4921例,死亡生物生长的对数生长期.在传染病爆发期,第二项348例,死亡率653%.我国SARS病例占世界总的作用就开始逐渐占据主导地位,dNdt逐渐趋近数的63%,尽管目前疫情已经得到了一定控制,于0,发病人数基本不再上升,传染病得到控制但由于对SARS病毒流行规律的认识以及临床诊断关系式对方程(1)积分可以得到发病人数与时间的和治疗措施等方面还有许多不足,因此有必要进一步加强上述研究工作,以便更好地预防和控制该病的扩散和复发.目前,针对SARS的流行规律,已中国煤化工x(-)(2)有Riey和 Lipsitch等23分别就香港和新加坡的疫CNMHG情进行了比较详细的描述和数据分析.但是,作为通讯联系人Tel/Fax: 04114706369, E-mail: zlxiu@ mail. dlptt Inen疫情严重的中国大陆等地区还缺乏相应的疫情数据收稿日期:200710,接受日期:200928168生物化学与生物物理进展Prog. Biochem. Biophys204;31(2)其中X0为某个地区在疾病流行初期的初始患者数,通常情况下在疾病的原发地区X0=1,但是对于输入型疫区,X0的值可能大于1;r为出现第一例患者到有数据公布的日期之间的时间间隔.由于SARS疫情早在2002年底即出现,而WHO的数据直到3月17日才开始公布,我国卫生部则于4月21日公布了比较准确的数据,因此数据记录的起始时间t=0并不是第一个病例出现的时间t,二者之间的时间差用r表示Logistic模型适于表达S型增加的统计规律,因此根据方程(1),当dN/dt=0时,即可得到染病人数的最大值Fig, 1 Simulation results of SARS in20030421A在疫情发生的早期,由于缺乏有力的控制措施,疫情的发展规律主要受病毒本身的传染特性控制,因此方程(1)可以简化为1600dN/dt= N(4)由方程(4)可以得到SARS病毒的倍增周期8002数据及数学方法本文采用的数据均来自世界卫生组织(WHO)80100(htp://ww.who.int)和中国卫生部官方网站(htp://w.moh,gow.cn).数据的起始日期分别rg2 Simulation results of SARS in HongKong since 20u0m为WHO和中国卫生部公布SARS病况的起始日期,- commutative number;..real cases number即3月17日和4月21日,截止日期为6月27日方程拟合采用的是求解多变量函数极小化的Nelder-Mead单纯形算法3数据的拟合结果及其分析本文首先对世界上SARS疫情比较严重的国家、地区以及中国内地部分省份染病总人数进行了拟合,图1~图3分别是北京、香港和山西的拟合结果,表1列出了7个国家和地区或省份的模型参数.从图1~图3中可以直观地看出模拟结果和实际感染人数之间非常吻合,其平均相对误差分别为0.95%,4.59%和1.74%,其他4个国家和省份的中国煤化工 hanxi si034平均相对误差在5.07%和10.39%之间(表1)也是相当准确的CNMHG real cases number2004;31(2)生物化学与生物物理进展Prog. Biochem. BiophysTable 1 Simulation result of model parametersRegion43.5713Beijing, ChinaHebei. China10.2Shanxi. ChinaNei Monggol, China10.2253235073.1染病者比增长率可以看出,T值在2.5~71天之间,最短的是内图4对染病者的比增长率μ进行了比较,从中蒙古,最长的是新加坡,这与SARS病毒的培养周可以看出,中国大陆地区的μ值比新加坡、中国香期为2-7天是吻合的,从某种程度上也反映出港和加拿大的高.染病者的比增长率大小可以反映该疾病的早期潜伏期为2.5~7.1天SARS病毒自然传染的情况,它主要受人口密32传染病抑制常数从图5可以看出,与染病者比增长率μ不同,各地区的传染病抑制常数A相差很大,最高值是最低值的15倍.染病抑制常数λ与一些人为干预因素有关,如对患者的诊断治疗及时程度、对接触者的隔离、对疾病流行区的清洁消毒以及疫苗的使用等,这些因素与疫情发生后当地政府、医疗机构所采取的措施有密切关系,如果采取的措施比较及时、得力,A值会比较大,疫情就更容易在短时间0.10内被控制朋瑟翡Fig, 4 Comparison of u among different regions≈04度、人口流动规模、民众的身体素质和健康状况、卫生习惯等因素的影响.身体素质越好,人口密度0.2越低,卫生习惯越好,μ值越低,发病趋势越缓和.相对于新加坡、中国香港和加拿大而言,中国内陆几个省份的人口密度较高,公共卫生条件较差,生活习惯相对落后,因此μ值偏高,SARS病毒蔓延较快.另外,从μ值的大小来看,虽然各个地区有所差异,但是都在同一个数量级内,最大值efferent regions与最小值之间相差不到3倍,这是因为值主要取中国煤化工决于SARS病毒本身的传染性强弱,其次才受接触CNMHG地区中,加拿大率、身体素质等因素影响.由值还可以根据政府早期对此病非常重视,对感染者和疑似病人都(5)式计算出SARS病毒的倍增时间T,从表1中采取了比较严厉的隔离措施,加之该国有比较完备170生物化学与生物物理进展Prog. Biochem. Biophys2004;31(2)的公共卫生机构和设施,因此疫情得到了比较好的内的疫情状况.即便如此,模型仍然对个别地区的控制,其传染抑制常数比较大,遗憾的是SARS疫首发日期进行了比较准确的推测,如中国香港的实情得到控制后,加拿大民众有松懈情绪,结果导致际首例患者发现时间为2月22日,模型推测时间再次小范围的SARS感染.这里只对加拿大前期的为2月1日;河北的实际日期为4月15日,推测疫情进行了分析,不包括后期的数据中国香港和日期为4月11日北京是出现SARS患者较早的地区,香港从发现SARS到了解其传染途径、再到采取相应的控制4讨论施经历了相当长的一段时间,而北京在很长一段时通过对SARS疫情的描述、总结与分析,可以间内没有引起有关政府部门的足够重视,因此两地得到一些基本的传染规律.但是由于 Logsitic模型的防控能力总体上是相对薄弱的,传染抑制常数也的解释能力有限,在SARS流行过程中还有很多问相对较低.4月20日中央政府采取了强有力的措题用它无法解释,需要做进一步的改进施后,情况有了明显的变化,这从山西和内蒙古的首先是SARS传染的区域性.广东省是SARS参数值上能够体现出来最早发病的地区,但是疫情主要发生在广东的部分对比图4、图5和表1中的实际染病总人数可地区,同样,对于山西、内蒙、河北、天津等几个以看出一个基本规律:传染病抑制常数较大的地疫情相对比较严重的地区,通过追踪SARS输入源区,疫情就相对较轻.这说明SARS疫情流行程度头,可以发现都与北京有着密切的联系.从地理位的大小主要是由人为控制措施是否得力及时决定置上看,这几个省市都是距离北京很近的地区.由的,上海和北京的鲜明对比再次印证了上述观点.此可以看出,SARS流行还具有很强的地理区域性上海早在2003年2月广东公开报道SARS疫情以特点,这种流行的区域性特点,使得政府采取的限后就开始采取积极的应对措施,而北京直至2003制旅游、限制人员跨区域间流动的措施起到了良好年4月中下旬当SARS已经开始大规模流行时才开的效果,从4月下旬开始SARS从北京的输出得到始采取应对措施,其直接后果是截止6月6日上海了有效遏止,防止了SARS向其他地区的进一步蔓的SARS患者总数为8人,北京为2521人延.这种区域性的特点,是SARS病毒本身的传播3.3最大染病人数和染病初始日期特性之一,因此,模型中反映自然传播能力的比增表Ⅰ还对各地区的实际染病人数与模型计算的长率μ值就不是常数,即:=(d),其中d为N值进行了比较.目前SARS疫情在多数国家和考虑地理条件的参数.从理论上说,距离疫区越远地区已经趋于稳定,实际的SARS感染者数量基本的地区输入病例的概率越低不再发生大的变化.通过表1的数据对比可以看其次是SARS传播的不均匀性.在疫情严重的出,根据 Logistic模型计算得到的最大感染人数同几个地区,都存在着超级传播现象( Super-spree目前的实际感染人数很接近.需要说明的是, events,SSEs),即一个SARS患者感染了大量其他Logistic模型不适于描述疫情出现反复的情况.加人的情况.例如广州某SARS患者在住院50天内拿大现在染病人数为219人,但是新增人数是复发传染了130余人超级传播现象的存在,说明了性质的,是疾病在加拿大的再次流行,表1中所列SARS传播的不均匀性,即每个患者所产生第二代出的实际染病人数是加拿大第一次稳定的染病人感染者的数量存在着巨大差异.这种现象的存在为数,它和计算的结果还是比较吻合的SARS传染规律的研究带来了很大的困难. Riley(2通过参数r可以基本推算特定地区第一例感染就将这些SSE视为特例来处理,在他的分析中只SARS患者染病日期.根据模型推算得到的第一例考虑了SARS传染的一般情况.认识SSE的规律与SARS患者出现时间与实际事件有一定出入,主要本质,对SARS的控制无疑是至关重要的,因为它原因是一些地区早期数据不全(如北京),一些地很有可能导致高传染率带来的局部SARS爆发区早期患者是输入型病例,比如山西最早是8位患通中国煤化工种现象主要发生者,河北是6位患者.由于模型采用的数据样本的在采集时间都是在疫情发生相当长时间之后,因此模准,CNMHG5还缺乏统一的标如,八陆地区的SE都型参数难以对很早的首例发病时间做出准确预测,发生在4月下旬之前,此后再没有出现这种现象它比较适于描述数据样本记录时间内及其临近时间目前从病源上还不清楚SSE传染源的传染力是否20:931生物化学与生物物理进展Prog. Biochem. Biophys强于一般传染源,但SSE感染者中医务人员的比患于未然例非常高,导致医院成为SARS流行前期的一个主要传染源.这说明,染病人数是时间和空间的偏微5结论分方程,即本文根据SARS流行的特点,利用 Logistic增a Na N长模型对SARS传染动力学加以描述,对方程中的参数进行了拟合,模拟结果与实际统计数据基本吻其中S为在传染区内考虑SARS传播空间因素合.对各个参数及其影响因素的分析表明,染病者的变量.对于发生SE现象的地区,其。N/8S值比增长速率μ决定了SARS的前期流行程度,而应该明显高于其他地区SARS能否得到快速控制则取决于传染病抑制常数再者是SARS流行的季节性.SARS流行恰逢A,这与各地的疫情发展以及是否采取严厉的控制春季,本是春暖花开,万物复苏的季节,得到控制措施是相符的则是气温渐高的夏季,那么天气凉爽的秋季SARS是否会卷土重来呢?另外,随着SARS疫情逐步获得控制,当人口流动限制逐步取消之后,人们是否I Rota P A. Oberste M S. Monroe Ss, et al. Characterization of a还会保持对SARS的高度重视呢?因此,μ、λ都应espiratory sy ndrScience,2003,300(5624):1394~1399该是时间t的函数.人们应该根据这些疫情随时间2 Riley s, Fraser C, Donnelly C A,etal. Transmission dynamics of的变化情况对控制措施进行适当的调整he etiological agent of SARS in HongKong: impact of虽然目前SARS在国内外都基本得到了控制interventions, Science, 2003, 300(5627): 1961-19663 Lipsitch M, Cohen B, Robins J M, et al. Transmission dynamics但人们对SARS病毒的认识还非常肤浅,例如人们and control of severe acute respiratory syndrome. Science, 2003至今还不清楚SARS的传染源,还没有掌握SARS300(5627):1966~1970的流行规律,还需要更加便捷准确的诊断方法,更陈兰荪,陈键.非线性生物动力系统.北京:科学出版社993.120~13需要研究开发出有效的治疗药物或疫苗,等等.因hen L S, Chen J. Nonlinear Biology Dynamical System. BeijinScience Press, 1993. 120-137此对SARS的认识和研究还需要相当长的时间,人5Dyec,cmN. Modeling the SARS Epidemic. Science,200,300们对SARS的再次流行还需要做好充分的准备,防(5627):1884-1885Infectious Kinetics of SARS EpidemicLI Zheng, CHEN Xi, TENG Hu, XIU Zhi-LongDepartment of Bioscience and Biotechnology, Dalian University of Technology, Dalian 116024,ChinaSUN Li-Hua. FENG En-MinDepartment of Applied Mathematics, Dalian University of Technolgy, Dalian 116024, China)Abstract The Logistic model is improved for the description of severe acute respiratory syndrome(SARS ),whichis infecting all over the world especially in China. The model simulates the situations of SARS in different countriesand in different provinces of China. The results reveal the asymmetrical phenomenon of the infection of SARS.Theconditions that cause the infectious disease in natural circumstance and the factors that added by human for thecontrol of SARS are considered in the model. The different measures, which are used to control the disease. canlead to different results. The phenomenon of super-spread events(SSEs)is also discussedKey words severe acute respiratory syndrom (SARS), logistikinetics of infartion super-spread events中国煤化工CNMHGCorresponding author. Tel/Fax: 86411-4706369, E-mail: zlxiu@ mail, dlptt IncnReceived: July 10, 2003 Accepted: August 28,2003