地西他滨的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38 (7)地西他滨的合成季竞竞，杨守宁，董冬吟，杨俐苹*(华东师范大学化学系，上海200062)摘要: 2-脱氧-D-核糖在吡啶作用下与乙酐进行乙酰化，再在TMSOTf作用下与5-氮杂胞嘧啶偶联得1-(3,5-二-0-乙酰基-2-脱氧-D-核糖) -5-氮杂胞嘧啶，最后经氨气脱保护、甲醇重结晶得抗肿瘤药地西他滨，总收率约32%。关键词:地西他滨;抗肿瘤药;骨髓增生异常综合征;合成中图分类号: R979.1文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2007)07-0468-02Synthesis of DecitabineJI Jing-jing ,YANG Shou-ning, DONG Dong-yin, YANG Li-ping*(Dept. of Chemistr, East China Normal University, Shanghai 200062)ABSTRACT: Decitabine was synthesized from 2-deoxyribose by acetylization with acetic anhydride, coupling with5-azacytosine catalyzed by TMSOTf to get 1-(3,5-di-O-acetyl-2-deoxy-D-ribofuranosyl) -5-azacytosine, followed bydeprotection and recrytallization with an overall yield of about 32%.Key Words: decitabine; anticancer drug; myelodysplastic syndrome; synthesis地西他滨(decitabine，1)， 化学名为4-氨基-气， 水解后用甲醇重结晶得1(见图1)，总收率为1-(2-脱氧-β-_D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-31.7%。酮，是美国SuperGen公 司开发的2'-脱氧胞苷类似实验部分物，2006年首次在美国.上市，临床主治骨髓增生异1,3,5-三-0-乙酰基-2-脱氧-D-_核糖(2)常综合征。本品能在体内转化为5'-单磷酸脱氧胞苷2-脱氧-D-核糖(20g，149mmol)和新蒸吡啶类似物，在DNA聚合酶作用下掺入DNA中，抑制(60ml，736mmol) 加至250ml三颈瓶中，0C氮气DNA的合成及甲基化，从而抑制肿瘤细胞生长”，保护下慢慢滴加乙酐(49 .2ml, 520mmol)， 滴毕现正进行难治性慢性粒细胞性白血病(CML)的临升至室温反应25h。加入二氯甲烷(400ml)，冰浴:床实验[231下加饱和碳酸氢钠溶液(约400m1)调至中性，静置目前对1的合成尚无完整的路线报道，本研究分层，水相用二氯甲烷萃取(100mlx2)，合并有机参考相关文献4-7)，以2-脱氧-D-核糖为原料，在吡相，依次用1mol/L 盐酸(200mlx3)、饱和碳酸氢钠.啶作用下与乙酐反应得1,3,5-三-O-乙酰基-2-脱溶液(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤，无水硫酸氧-D-核糖(2)，2与硅烷保护的5-氮杂胞嘧啶在三钠干燥，过滤，滤液蒸干，剩余油状物于冰箱静置甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)作用下室温48h，加入少量异丙醚，抽滤，滤液蒸除异丙醚, .反应得1-(3,5-二-0-乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂剩余油状3(31.1g)直接用于下步反应。胞嘧啶(3)7，该步改变了以前先氯代再上碱基的1-(3,5-=-0-乙酰基-2-脱氧-D-核糖) -5-氮杂胞方法[4，缩短了反应路线。3在甲醇中室温通入氨嘧啶(3)5-氮杂胞嘧啶(2g，17.8mmol)、 六甲基二硅收稿日期: 2006-12-22作者简介:季竞竞(1982)， 男，硕士研究生，专业方向:药物合胺烷(HMDS) (120ml, 575. 5mmol)和催化量硫酸铵(2.7mg)加至250m1三颈瓶中，氮气保护下加热E-mail: luxuan0534@ 163.com通讯联系人:杨俐苹(1942)，女，教授，从事药物合成研究。回流至澄清，中国煤化工量HMDS,Tel: 021-62232487， 62232468加入1,2-二氯FHCNMHG室温，加入中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(7)●469●AcQ(CH,CO)200、OAcpyridineAcO2CICH2CH,ClNHTMSTMSOTf(NH),SO,HMDSTMSOIQ-NH-NH21) NH,CH.OH2) crytallizationHO图1 1的合 成路线TMSOTf(4.4ml, 24.2mmol)， 同温搅拌1h。慢慢2] Kantarjian HM, O'B-rien S, Cortes J, et al. Results of滴加如.上所得2(3.12g，12mmol)的1,2-二氯乙烷decitabine (5-aza-2'-deoxycytidine) therapy in 130 patients(60m1)溶液，滴毕室温反应12h,加饱和碳酸氢钠with chronic myelogenous leukemia[J]. Cancer, 2003,溶液调至中性，用水(100m1x3)洗涤，无水硫酸钠98 (3): 522-528.干燥，过滤，滤液蒸干，得3(2.4g， 64.2%)， R,3] Aribi A, Borthakur G, Ravandi F, et al. Activity of decitabine,0.4(展开剂:二氯甲烷-甲醇，9: 1)，直接用于下a hypomethylating agent, in chronic myelomonocyticleukemia[J]. Cancer, 2007, 109(4):713-717.步反应。[4] Efange SM, Alessi EM, Shih HC, et al. Synthesis and地西他滨(1)biological activities of 2-pyrimidinone nucleosides. 2.3(1g，3.2mmol) 和甲醇(30m1)加至50m1三颈5-Hal0-2-pyrimidinone 2'-deoxyribonucleosides[J]. J Med瓶中，室温通入氨气，TLC显示反应结束后，反应Chem, 1985, 28(2): 904-910.液蒸干，剩余物快速柱色谱纯化(洗脱剂:二氯甲5] Winkley MW, Robins RK. Direct glycosylation of烷-甲醇，9: 1)，产物[0.84g, a/β=22 : 78 (HPLC1,3,5-triazinones: a new approach to the synthesis of法)]用甲醇重结晶，得1(0.45g， 61.6%)。the nucleoside antibiotice 5-azacytidine (4-amino-1-β-D-'HNMR (DMSO-d,)δ: 1.85~2.05 (m, 2H), 3.2(s, .ribofuranosyl-1,3,5-triazin-2-onc) and related derivatives[J].1H), 4.0(s, 1H), 4.75(bs, 1H), 4.85(bs, 1H), 5.7(s,J Org Chem, 1970, 35(2): 491-495.2H)，5.87(d, J=11.1Hz，1H), 7.51(bs, 2H), 8.35(s,6] Niedballa U, Vorbruggen H. A general synthesis of1H)。N-glycosides:synthesis of 5-azacytidines[J]. J Org Chem,1974, 39 (25): 3672-3674.参考文献:7] Gaubert G, Mathe C, Imbach J, et al. Unnatural enantiomers[1] 尤启东，林国强.手性药物[M].北京:化学工业出版社,of 5-azacytidine analogues:synthesis and enzymatic2004: 563-564.properties[J]. Eur J Med Chem, 2000, 35(11): 1011-1019.中国煤化工YHCNMH G