依达拉奉的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2004, 35(11)●643●依达拉奉的合成陶琼华，王绍杰2*，郝志巧3(1.海南通用同盟药业有限公司，海南海口570310; 2. 沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳1 10016;3.烟台鲁银药业有限公司，山东烟台264002)摘要:用苯肼和乙酰乙酸乙酯在亚硫酸氢钠参与下于水中回流反应2h制得自由基清除剂依达拉奉，收率83%。方法操作简单，成本低。关键词:依达拉奉:急性脑卒中:自由基清除剂:合成中图分类号: R971文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2004) 11-0643-02依达拉奉(edaravone，1)， 化学名为2,4- =氢 -乙酰乙酸乙酯 (3)在乙醇1.2或水3中回流反应得到，5-甲基-2-苯基-3H-吡唑-3-酮，是由日本Mitsubishi-本文对后法进行了工艺改进。按文献]原方法得到的Tokyo公司研制开发的自由基清除剂，于2001年4是粘稠油状物，放置后部分凝固,加入适量无水乙醇月首次在日本上市，商品名Radicut,临床用于改后加热溶解，冷却析晶得到纯品，收率70%左右。善脑卒中急性期出现的神经症状、日常生活的动作本文改进了投料比例及加料顺序，2和3的摩尔比由及功能障碍。本品不影响血液凝固及血液纤维蛋1 : 1.15[31改为1.05: 1; 先将2水溶液用浓盐酸调白，治疗谱较广，可治疗脑血栓及有出血倾向的卒至pH6,然后于搅拌下滴加3，待反应液自然冷至中，而现有抗凝血药则对此无效1]。室温，直接加入亚硫酸氢钠固体，加热回流2h后再1的合成可由苯肼(2)和丁酮酰胺(全国原料药工在剧烈搅拌下自然冷却即可直接析出颗粒状粗品，用艺汇编，1980. 737-739)在水中于50"C进行缩合反应无水乙醇重结晶后纯品收率80%以上。反应式如下:得到，收率97%， 但丁酮酰胺不易得。也可由2和0. NHNH2 + CH:CCH2COOC;HsNaHSO3, pH6.0→H2O, 国流2h1 CH3图1 1的合成路线实验部分参考文献:[1] Hiroyoshi N, Toshiaki w, Satoski Y, et al. Prophylactic and依达拉奉(1)therapeutic composition for circulatory disorders and method搅拌下2加入(10.2g，94mmol) 水(100ml)中,of treatmnent[P]. Us : 4857542,1989-08- 1S; JP: 61263917.用浓盐酸调至pH 6.0，滴加3(11.7g, 90mmol)，1986-11-21. (CA 1987, 106: 125901)反应放热，待自然降至室温后加入亚硫酸氢钠(2g)，[2(Bal" yan KV, Shtangeev AL. Condensation of diketene with升温至回流反应2h后停止加热，搅拌冷却析晶，过some aliphatic ketones[J]. Zh Obshch Khim, 1954, 24: 238-滤，滤饼干燥得淡黄色颗粒状1粗品(14.6g)。用无水241.) CA 1954, 49: 4525d乙醇(20m1)重结晶后抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗[3] (Dykhanov NN. Ethy1 and butyl acetoacetates[J]. Med PromSSsR, 1961, 15(1):42-45.) CA 1961, 57: 9654d涤，于50°C减压干燥4h,得白色结晶状粉末1(13g, .83%)，mp 128~ 130'C (文献[1: 127.5~ 128.5"C)。中国煤化工dYHCNMHG收稿日期: 2003-08-13作者简介:陶琼华(1968)，女工程师，从事药品生产与质量管理。本刊2004年第9期522页“6-氨基-3,4-二氢-2王绍杰(1968)，男，副教授，从事药物设计及合成研究。(1H)-喹啉酮的合成”一文，第一作者吴纯鑫的工作Tel: 0898-68715898 x 8238; 024-23843711 X 3625E-mail: tgh@ unipul.com: sjwang@ milsy.n.cn单位应为“浙江工业大学化学工程与材料学院”。●644●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004, 35(11)奥硝唑的合成张峻松1.2，张广明'，贾春晓’，毛多斌2(1.郑州大学化学系，河南郑州450052; 2.郑州轻工业学院食品生物工程系，河南郑州450002)摘要:用2-甲基-s-硝基咪唑、环氧氯丙烷和少量浓硫酸在甲酸中于0~5C反应10h得到奥硝唑，收率51%。关键词:奧硝唑;抗菌剂;合成中图分类号: R978.69文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2004) 11-0644-01奥硝唑(ornidazole, 1)， 化学名为a- (氯甲基)-酸作用下开环后得到，但原料不易得";，<2) 用2和.2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇，是继甲硝唑环氧氯丙烷(3)在AIC3作用下反应得到，收率45.5%，(metronidazole)、替硝唑(tinidazole)后，于1977年但反应需严格无水2: (3) 用2和3在甲酸中反应得由瑞士罗氏公司首次在德国上市的抗厌氧菌和抗到，收率42%，但反应时间长达72h，且甲酸用量滴虫药物，已在意大利、法国、瑞士等多个国家上大，不利于放大生产[3]。本文对第三法进行了改进，市11.21。加入少量浓硫酸作为催化剂，同时增强了反应体系1主要有以下合成路线: (1)用2-甲基-5-硝基的酸度,有利于原料的溶解，甲酸用量可减半，并确咪唑(2)和二(3-氯-2-羟丙基)硫酸酯反应，在浓盐定了最佳反应条件为0~5"C反应10h，收率51%。CH,H2C -CHCH2C1HCOOHL O2NCHH2SO4CH2CHCH2C1Of水(10ml)，用浓氨水调至pH 3~4后冷至0C，析实验部分出未反应的2(.5g)。滤液用浓氨水调至pH7~8后奥硝唑(1)加入硫酸铵至饱和，用苯萃取(25mlX5)，合并苯100ml圆底烧瓶中加入甲酸(35m1)和浓硫酸层后用10mol/L硫酸(15ml X 3)萃取，合并酸液后(1ml)，搅拌下加入2(6.3g, 0.05mol)， 于0~5°C加入硫酸铵饱和，用氨水调至pH 7~8，得黄色油滴加3(23.0g，0.25mol)， 滴毕继续室温搅拌反应状物，加少量1晶种后析晶，过滤，滤饼用水洗涤10h。减压回收甲酸和过量的3。剩余物中加入冰后干燥，得到1粗品(6.9g)，再用甲苯重结晶得淡收稿日期: 2004-07-06黄色粉末状固体1(5.6g，51%，如扣除未反应的2作者简介:张峻松(1971)， 男，讲师，博士研究生，专业方向:计为71%)，mp 76~77C (文献51: 77~78C)。药物合成。IR、'HNMR和MS确证结构。Tel: 0371-3670231E-mail: zhangjunsong@ zili.edu.cn(下转第660页)啪啪响响Synthesis of EdaravoneTAO Qiong-Hua', WANG Shao-Jie2李HAρ 7hi-nian3。a. Hainan Tongyong tongmeng Pharmaceutical Co.Ltd, Haikou 570310中国煤化Inerin, ShenyangPharnaceutical University, Shenyang 110016; 3. Yantai LuyirYHCNMHG46002)ABSTRACT: Edaravone, a free radical scavenger, was synthesized by condensation of ethyl acetoacetate withphenylhydrazine in presence of NaHSO3 in water at pH 6 for 2h in a yield of 83%.Key Words: edaravone; acute cerebral infarction; free radical scavenger; synthesis方方数据