阿折地平的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(11)885●阿折地平的合成米春来'，魏淑冬'，边玢'，董剑英'，李行舟2*(1.北京华素制药股份有限公司，北京100850; 2. 军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)摘要: 二苯甲胺和环氧氯丙烷经亲核取代、闭环、酯化、加成等制得(N-羟基脒基)乙酸-1-二苯甲基氮杂环丁J烷-3-基酯(4)，4再经Pd/C催化氢化得到脒基乙酸-1-二苯甲基氨杂环丁烷-3-基酯乙酸盐(5)。另由间硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯在乙酸哌啶催化下反应制得2-<(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯(6)。5和6经Michael加成、环合反应制得阿折地平，总收率约40% (以二苯甲胺计)。关键词:阿折地平:钙拮抗剂;抗高血压药:合成中图分类号: R972*.4文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2012) 1-0885-03Synthesis of AzelnidipineMI Chun lai', WEI Shudong', BIAN Bing', DONG Jianying', LI Xingzhou2(I. Bejing Wellso Pharmaceuical Co, Lld, Bejing 100850; 2. Beijing Institute of Pharmacology & Toxicology, Beijing 100850)ABSTRACT: Azelnidipine was synthesized from diphenyl amine and epichlorohydrin by nucleophilic substitution,cyclization, esterifcation, addition and reduction with PdC to give 1-benzhydrylazetidin 3-yI amidinoacetate aceticacid salt(5), which was subjected to Michael addition with 2- (3-nitrobenzylidene) acetyl isopropyl acetate (6) and thencyclization with an overall yield of about 40%.Key Words: azelnidipine; calcium antagonist; antihypertensive drug; synthesis阿折地平(azelnidipine，1)， 化学名为2-氨二苯甲基-3-氮杂环丁醇(2)。2与氰乙酸在N,N-基-1,4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二二 环己基碳二亚胺(DCC)作用下反应制得1-二苯羧酸3-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-异丙基甲基-3-氮杂环丁烷氰基乙酸酯(3)，3与盐酸羟胺酯，是日本三共与宇部公司研发的1,4-二氢吡啶类在碳酸钠存在下反应得到(N-羟基脒基)乙酸-1-钙通道阻滞剂"，2003年首次在日本上市。本品二苯甲基氮杂环丁烷 -3-基酯(4) (6]。在制备脒基可选择性作用于L-型钙通道[2]，降压时不影响肾乙酸-1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基酯乙酸盐(5)脏功能[3),临床可用于伴有肾功能减退的高血压患时，文献[8]用相应的氰基乙酸酯经Pinner 反应制者4。得，需在-10 C低温通入氯化氢和氨气反应12h以本研究参考相关文献(5-8]，以二苯甲胺及环氧上(文献[8]中通入氯化氢30min后冰盐浴过夜)，氯丙烷为起始原料，乙醇为溶剂，避光反应制得1-不利于工业化生产。本研究参考文献[6]，用4经Pd/C催化氢化制得5，25 °C反应2h即可，收率收稿日期: 2012-06-0395.6% (文献8]:收率87% )。基金项目:国家自然科学基金(81072529)另用间硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丙酯在异丙醇作者简介:米春来(1972-). 男，硕士，从事药物合成研究。通信联系人:李行舟(1970-)，男，副研究员，硕士生导师，从事中,在乙酸哌啶作用下反应制得2-(3-硝基亚苄基)-药物合成研究。乙酰乙酸异丙酯(6): 56发生Michael加成反应，Tel: 010- 66931634随后环合得中国煤化工后再用二氯甲E-mail: xingzhouli@sohu.comCNMH G886●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(11)烷-环己烷(1:2)重结晶,得到1的a-晶型纯品，免柱色谱、低温等操作，反应条件温和，较适合工纯度99.8%，单-杂质低于0.1% (HPLC法)。改业化生产。反应路线见图1。.进后的工艺总收率为39.6% (以二苯甲胺计)，避NH: OHHCI9~ COH-NH2CCCH,OHCHCI,-10C 20h4:R=H文献:R=C,H,50-60 C.7hNO2Hz Pd/C,2 bar_HOAc, Ac,O,2hNHCHNh .CH.COOHH,CCH,COONH,sSC 1hCHOCH,NH,No， c.Coou。0cH,25C. 16h~N图1 1 的合成路线(实线为本文的路线，虚线为文献路线)实验部分检测波长254nm;柱温35C。下同]。1-二苯甲基-3-氮杂环丁醇(2)1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷氰基乙酸酯(3)将二苯甲胺(11 g, 0.06 mol)、环氧氯丙烷将2(9.6g，0.04 mol)和氰乙酸(3.4g, 0.04 mol)(5.55g, 0.06 mol)和甲醇(25 m1)于25 C避光条搅拌下溶于二氯甲烷(100ml)中，加入DCC(10g,件下搅拌2h,同温放置64h后搅拌加热回流1h。0.048 mol)。25 C反应2h后过滤，滤液用水加入三乙胺(15 ml)，继续回流9h。过滤，滤液减(30 mlx3)洗涤,无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩,压浓缩后加入1 mol/L 盐酸(100 ml)，过滤。滤液剩余物用乙醇重结晶，得白色固体3(11 g, 90% ),中加入氢氧化钠(2.5 g)、水(50 ml)和二氯甲烷mp 99.5~ 100.4 C (文献8:收率93%，mp 98 ~(100 ml)，静置分层。有机相用饱和氯化钠溶液101 "C)。纯度99.5%。(50 m1)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液(N-羟基脒基)乙酸-1-二苯甲基氮杂环丁烷-浓缩，剩余物中加入石油醚(50 ml)，搅拌后过3-基酯(4)滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得白色固体2(10.2g,将3(9.2g，0.03 mol)、盐酸羟胺(8.5 g,71.1% )，mp 107.1 ~ 108.6 "C (文献8:收率.0.12 mol)和碳酸钠(6g, 0.06 mol)搅拌下溶于57%，mp 104~ 106 C )。纯度95.5% [HPLC归25%乙醇(130ml)中。加热回流2h后冷却至25C,-化法: 色谱柱Agilent Extend C1g柱(4.6 mmx过滤，滤饼用乙醇洗涤后晾干，得白色固体4(9.5g,250 mm,5 μm;流动相甲醇-全域缓冲液(硼酸93.4%)，mp 110.5~ 111.4 C。纯度99.3 %。0.618 g、磷酸0.61 ml和冰乙酸0.57 ml加至水1 L中,'H NMR (DMSO-d)δ: 2.00(3H. br s),3.40 ~以1 mol/L氢氧化钠溶液调至pH 9.0) (84 : 16);3.43 (2H, n中国煤化工4.70(1H, q),*TYHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Phamacuticals 2012, 43(11)●887.5.19(IH,s),7.15 ~ 7.17(10H, m)。m), 6.27(2H, s), 6.70(1H, s), 7.10 ~ 8.17(14H, m)。脒基乙酸-1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基酯乙酸盐(5)参考文献:将4(9 g,0.027 mol)、乙酸(90 ml)和乙酐(3 g)[1] Graul AI. A historical and research perspective on the 30 new混合后搅拌1 h,加入10% Pd/C(1 g)，于25 C、products that reached their first market in 2003 [J]. Drug0.2 MPa氢压下反应2h。过滤，滤液浓缩，剩余物News Perspect, 2004, 17(1): 43-57.2] Sada T, Mizuno M, Miyama C. Pharmacological properies用乙腈重结晶，得白色固体5(8.2g, 95.6%)(文of azelndipine, a long acting calcium channel Mocker with献: 87%)，mp 100.2 ~ 101.2 C。纯度98.8%。high afinity for vascular tissues (Part 1): Calcium-channel2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯(6)blocking actions in receptor binding and isolated blood vessel将乙酰乙酸异丙酯(19 ml, 0.13 mol)和乙酸studies [J]. Jpn Pharmacol Ther, 2002, 30: 703-709.哌啶(2.5g) 溶于异丙醇(75 ml)。分批加入间硝基3] 0izumi K, Nishino H, Miyarmoto M, et al. Beneficial renal苯甲醛(20g, 0.13 mol)，25 C搅拌16h。过滤，ffects of CS-905, a novel dihydropyridine ealcium blocker,滤饼用异丙醇(50 ml)洗涤后用乙醇重结晶，得白.inSHR []. Jpn J Pharmacol, 1989, 51 (4): 501-508.色固体6(31.1 g，84.8% )，mp 90.0~90.6 °C (文4] 何玉红.降压药阿折地平[J]. 世界临床药物, 2004,10(24): 636.献8]:收率65%，mp91 ~95 C)。纯度99.0%。」Koike H, Nishino H, Yoshimoto M. Dihydropyridine阿折地平(1)derivatives, their preparation and their use: US, 4772596 [P].将5(7.7 g，0.02 mol)、6(5.6g, 0.02 mol)、1988-09-20.三乙胺(3.5 ml)和异丙醇于50~ 60 C反应7h。[6] Judkis BD, Alen DG. Cook TA, er al. A vrsatle synthesis减压蒸除溶剂，剩余油状物中加入乙酸乙酯(50 ml) ,of amidines from nitriles via amidoximes [J]. Synth Commun,用水(25 mlx2)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤1996, 26: 4351.液减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇重结晶，所得1甲[7] Koike H, Kimura T, Kawasaki T, et al. A zelnidipine, a long-acting calcium channel blocker with slow onset and high醇复合物(11 g)溶于二氯甲烷(50 ml)，室温搅拌vascular afinity [J]. A Nnual Report of Sankyo Res Lab,下滴加环已烷(100 ml)，过滤，滤饼于55 C减压2002, 54: 1-64.干燥，得淡黄色固体1(9.8 g, 84.2% ), mp 123 ~8] Kobayashi T, Inoue T. Novel 2-amino- 1,4-dihydropy-124 C (文献(8]:收率74%， mp 120~ 124 C )。ridinecalciumantagonists. II . Synthesis and antihypertensive纯度99.8%。'H NMR (CDCI;)8: 1.08(3H, d), 1.26effets of 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives having(3H, d), 2.25(3H, s), 2.63(1H, t), 3.05(1H, t),N,N-dialkylaminoalkoxycarbonyl groupsat 3- and/orS-positin []. Chem Pharm Bul, 1995, 43(5): 797-817.3.48(IH, t) ,3.61 (1H, t), 4.24(1H, s), 4.92 ~ 5.01 (3H,S43-33含 有给电子基芳香化合物的碘化反应Hosseini A等S43-34改进的Mark6's需氧氧化反应制备醛或酮Nishi[Synth Commun, 2012, 42: 2407]T[etrahedron Lelt, 2012, 53: 5880]活化的芳香化合物以水为溶剂，在磺酸化的有序介孔材料在空气或氧气中，伯醇或仲醇以甲苯为溶剂，于氯化亚铜MCM-41-R-SOH[s mol%.由介孔分子筛MCM-41和(3- 巯基(纯度99.995%，10mol%) 催化下，以4,7-二苯基-1,10-菲咯丙基)三甲氧基硅烷)制得]的催化下与12(0.5 mmol)和30%啉(10 mol%)和偶氮二甲酸叔丁酯(10 mol% )为配体、碳酸双氧水(0.6 mmo)发生碘化反应，制得给电子基团对位碘化产铯为碱(200 mol% )，室温发生氧化反应，高收率制得相应的物，反应底物的给电子基团对位含有取代基时，碘化反应发生醛或酮。14 例收率84%~ 100%。在邻位。11 例中10例收率80% ~ 96%。[盂祥国摘]中国煤化工[孟祥国摘]MHCNMHG .