Fagomine的全合成研究

第23卷第2期汕头大学医学院学报Vol.23 No.22010Journa of Shantou Univesity Medical College500 ”2010___Fagomine的全合成研究吕秋兰|，王果2)，肖绪枝2)， 陈河如1.2.3), 叶文才2.3)(1汕头大学医学院化学教研室，广东汕头515041;2牲南大学中药及天然药物研究所;3暨南大学中药药效物质基础及创新药物研究所，广东省商校重点实验室，广东广州510632)[摘要]目的:研究fagomine的最佳化学合成路线。方法:以3-氨基丙醇和1, 3-二羟基丙酮为原料，通过Swem氧化、Aldal反应、还原胺化及催化氢化合成fagonineo 结果: Fagonine 经四步反应合成。产物结构经核磁共振、质谱确证。结论:以便的四步反应合成了fagonine,产物将用于进-步的结构修饰。[关键词]合成; fagonine; 含氮糖[中图分类号] R914; R927[文献标识码] A[文章编号] 107-74620102-00730-03Study on the Total Synthesis of FagomineL0 Qiu-lan', WANG Gu2, XIAO Xu-zhi?, CHEN He-ru1.2.3, YE Wen-cai2. 3(1 Depurtment of Chenistry, Shanlou Uniersity Medical College, Shantou 515041, China, 2 Isiute of Traditional Chinese Medicine &Natwral Products, Jinan Univrsity, Guanghou 510632, China, 3 Cuangdong Proine Key Laboratory of Plumacodynanic Consituentsof TCM and Nev Drugs Research，Jinan Unirersity, Guanghou 510632, China)[Abstract] Objective: To study the optimal synthetic route for fagonine. Mehod: The target conpound was synthe-sized via multiple steps including Swern oxidation, Aldol reaction and reduced amination by applying 3- aminopropyl alco-hol and 1, 2-dihyroxyacetone as starting malerials. Resuls: Fagomine had been synthesized by four-step process. Thestructure was confimed by nuclear magnetic resonance and eletrospray ionizaion mass spectrometry. Conclusion: Four-step process has been developed for the syntbesis of fagonine. The product will be used in the further structural modifica-ion.[Key Words] synthesis, fagonine, azasugar多羟基哌啶化合物(含氮多羟基糖)由于具有显核磁共振仪(Brucker Biospin公司，瑞士。TMS为内著的糖苷酶抑制活性而备受合成化学家所关注。近标); Finnigan LCQ Advantage MAX质谱仪(Themo年来，通过抑制a-糖苷酶活性，开展II型糖尿病Finigan公司，美国);柱色谱用硅胶(青岛海洋化的治疗已成为药物研究领域的一个热点"。1, 2-工厂，中国);硅胶GF254薄层预制板(烟台化学工二去氧氮糖是一小类但相当重要的糖苷酶抑制.业研究所，中国);所用市售国产AR试剂都经过剂[2]，fagomine 就是其中一员。研究表明, fagonine干燥、纯化处理。是桑叶中起降糖作用的主要成分之一_[3-5]。 它的全1.2 合成方法合成已发展了多个策略。SUGIYAMA 等(6]利用化学Fagomine合成路线见图1。酶法合成fagomine,方法看似简单，产率也较高,1.2.1 N苄氧羰基3~氨基丙醇的合成 冰浴下,但所用的羟醛缩合酶很不稳定，需要在使用前通过.取6.1 g 3-氨基丙醇(80.1 mmol)溶于10 mL 1 mol/L大肠杆菌(E. coli)表达，一般实验室难以做到。在NaOH水溶液中;冰浴下，用针孔注射器取15 mL已经报道的多个化学合成法中，普遍存在步骤繁苄氧羰基氯( 100 mmol)逐滴加入，滴毕,逐渐升至.多、总产率不高的缺点门。因此，本文设计了一套室温，搅拌1h。用二氮甲烷(DCM)(3x 30 mL)萃简便、快捷的方法，完成了fagomine 的全合成。收稿日期: 2010-03-111材料与方法基金项目:国家杰出青年基金资助项目(30625039);教育邰战1.1 仪器与试剂中国煤化工乐省阳春市人，山头大JASCO FT/IR 480 Plus Fourier Transformn 红外光学区学0HCNMHG通谓F有:你间如上-nwl: thrchen@ jmu. edu. cn谱仪(Jasco公司，日本。KBr压片); Bruker AV 400●73●第2期且秋兰等。 Fagonine 的全合成研究H,NM ~oH Ch-C1. CbHNN oH Swern .. CbHNNCHOHo_i ,oH +7Bs-a DME rsois OTBS2OH 9H2, PdC0FOTBS!+2 -LDATHF- Cb2HNMeOH,orBs - TBAF-78C_OH图1 Fagonine 的全合成Fig. 1 Total synthesis of fagonine取，合并有机相，用1 mol/L NaCl溶液(2 x 20 mL)s，2xCMe3), 4.42(4H, s, 2x TBSOCH2)。数据与洗涤。无水MgSO4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，文献相符[9。得白色晶体17.5 g(产率90.0%)。H NMR (4001.2.4 化合物(3)的合成 N2保护下，于50 mL圆MHz, CDCl3)δ: 1.71 (2H, m), 2.60(1H，bs),底烧瓶中分别加入0.6mL二异丙基氨基锂(LDA)的3.35(2H，br), 3.68(2H, t), 5.11(1H, bs), 5.31四氢呋喃(THF)溶液(2 mol/L, 1.2 mmol)、4 mL干(2H, s), 7.32-7.38(5H， m); BC NMR(75 MHz,燥THF，冷至-78 C;称取0.3 g化合物2(0.9 mmol)CDCl3)8: 32.6, 37.8, 46.3, 59.8，128.1, 128.2,溶于3mL干燥THF,逐滴滴加到LDA的THF溶液128.6, 136.5, 157.4。 数据与文献相符[8。中，反应1h;随后称取0.2 g化合物!(1.0 mmol)溶1.2.2 N_苄氧羰基3-氨基丙醛(1)的合成.室温、于2mL干燥THF,缓慢滴加入上述溶液中，反应N2保护下，于50mL圆底烧瓶中依次加入4mL千0.5h;饱和NHCl淬灭，乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃燥DMS0(56 mmol)和5mL干燥DCM，冷至-78 C;取，无水MgSO4干燥，旋蒸;硅胶柱层析纯化另取5 mL草酰氯(57 mmol),溶于3 mL干燥DCM .(V(z酸乙鹰)/ V(正己烧)=3/7),得化合物3(0.2g, 产率中，将此溶液逐滴加进DMSO溶液中，滴毕继续搅40.1%); ESI-MS m/z: 549[M +Na]+, 1074[2M+拌20min;再取6.0g N-苄氧羰基-3-氨基丙醇(30Na]*; 'H NMR (400 MHz，CDCI3) δ: 0.04-0.09mmol)溶于5mL干燥DCM中，逐滴加入上述溶液，(12H， m, 4 x CH3), 0.87-0.93 ( 18H，m，2 x滴毕继续搅拌1h;随后加入20 mL三乙醇胺，搅CMe3), 4.10(4H, m，NHCH2CH2), 4.50(1H, s,拌20min。将反应溶液升至室温后加入50mL水，CH0H)，5.01(s, 2H，PhCH2), 7.2(5H, m，Ph-继续搅拌30 min;用DCM(3x 30 mL)萃取，合并有H)。机相，无水MgSO4干燥，旋蒸;硅胶柱层析纯化1.2.5化合物(4)的合成 称取 0.6g化合物3(1.1(V(乙被乙酯)/V(E2烧)=3/7)，得白色化合物14.9gmmol)溶于10mL甲醇中，加入0.1g Pd/C,插入2(产率83.1%)。 'H NMR(400 MHz, CDC3) 83.35个氢气球，1根空针头用于平衡反应瓶内外压力;(2H，t), 4.02(2H, q), 5.68(2H, s), 5.18(1H,搅拌反应3h;滤去Pd/C,旋蒸除去甲醇，得化合bs), 7.32-7.37(5H, m), 9.53(1H, s); BC NMR物4(0.4g,产率100.0%)，薄层层析法表明化合物(75 MHz， CDCIz) 851.1， 54.3， 66.7， 127.7,很纯，不经纯化直接用于下一步反应。'H NMR127.8，128.1， 135.9， 156.0， 196.6。 数据与文(400 MHz， CDCI}) 8: 0.05-0.13(12H, m，4 x献[8]相符。.CH), 0.89-0.91(18H，d, 2x CMe3), 3.47(4H,1.2.3 1, 3-二[0， 0-二(叔丁基二甲硅基)]氧基s, 2x TBSOCH2)， 3.57(1H, m), 3.70(1H, m),丙酮(2)的合成取2.0g1, 3-二羟基丙酮(22.13.86(1H, m), 3.2(1H， m), 3.04(1H, m), 2.64mmol), 6.0g咪唑(88.1 mmol)溶于40 mL二甲基甲(1H, m)，2.47(1H, m); ESI-MS m/z: 377[M +酰胺中，室温搅拌下加入8.3g叔丁基二甲基氯硅.2H]*。烷(55.1 mmol),搅拌48h;随后加入50 mL水,搅1.2.6化合物(5)的合成 称取 0.1g化合物4(0.3拌10min,用正己烷(10x 10 mL)萃取，合并有机mmol)溶于1 mL干燥THF中。另称取0.4g四丁基相，用饱和NaCl溶液洗涤,无水MgSO4干燥，旋氟化肢(TBAF)(L.5 mmol)溶于1 mL干燥THF中，蒸;硅胶柱层析纯化( V(z酸乙酯)/ V(正已选)=1/30)，将其中国煤化工反应24ho混合得白色化合物23.1 g(产率90.0%)。'H NMR(400物旋!YHCNMH&(V(甲解)/V(*)=MHz, CDCz)8: 0.09(12H, s, 4x CH3), 0.93(18H,(下转第77页)●74.第2期李旦等，白纹伊蚊、致倦库蚊、中华按蚊与五指库蚊扫描电镜观察吸管外壁纹饰呈羽状突起，中华按蚊呼吸管外壁纹电镜形态研究[J].第二军医大学学报，1991, 12(6):饰呈有较钝的山峰状、鳞片样。另外卵的表面纹饰[6] 高安平,诸葛洪祥.白纹伊蚊触角感受器的扫描电镜观539- 542.以及卵孔形态位置在不同蚊种也有明显差异。本研察[J].医学动物防制，2003, 19(11): 653- 656.究对四种蚊虫生活史各期特殊部位的SEM观察可[7]仇锦波.不同地理株尖音库蚊复组雄蚊尼器的光学镜为蚊虫分类学和进化研究提供超微形态学依据。和扫描电镜观察[].昆虫分类学报，199, 8(1): 47-参考文献:[1] PAUL R, DIDIER F, CHRISIOPHE P. sedes albopictus as an[8] RMK W LEE, D A CRAIC. Fine struclure of the sense or-epidemice vector of chikunguya vinus: another enenging prob-gans on the labella and labium of the mosquito Aedes aegptilem?[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2006, 6(8): 463 -(L.)[J]. The Open Entonology Joumal, 2009, 3; 7- 17.464.[9] T SEENIVASACAN, KAVITA RS, ANCHAL s. Suface mor-[2]柯昭喜,蒲蛰龙.蚊幼虫体表微细结构的扫描电镜观察phology and morplonetie analysis of sensila of Asian tiger及分类学研究[J].昆虫学报，1989, 32(2): 176- 183.nosquito, Aedes albopicus(Skuse): an SEM investigation[J].[3]张永生，刘长春，崔新明.我国5属9种蚊幼虫颏扫描J Vector Bome Dis, 2009, 6: 125- 135.电镜鉴别特点的研究[J].白求恩医科大学学报, 1990，,[10] ss RASHED, M s MULA. Compantive functional mor-16(6): 563-565.plulogy of the mouth brushes of mosuito larvae ( Diptera: :[4]杨勋，曲直,王振海，等.白纹伊蚊及埃及伊蚊两种蚊Culicidae)[J]. J Mod Entomol, 1990, 27(4): 429 - 439.卵的扫描电镜观察[J].中国媒介生物学及控制杂志，[11]陆宝麟,陈汉彬,瞿逢伊.中国动物志(昆虫纲), 8卷.1990, 1(6): 321- 324.双翅目:蚊科(上卷)[M].北京:科学出版社, 1997:[5]许漱壁,翟逢伊,张其鸿，等.我国七种按蚊卵的扫描56- 433.(上接第74页)30/1)，得白色固体40.0 mg(产率90.1%)。'H本文所合成的fagomnine化合物将用于进一步的NMR(400 MHz，D20)8: 3.93(1H，dd, J =3.2,结构修饰，以期获得结构优化、类药性好的糖苷酶11.6Hz)，3.70(1H, dd, J=6.8, 11.6 H2), 3.60抑制剂。(1H, dd, J=5.2， 8.8， 11.6Hz), 3.23(1H, dd,J=9.6，9.2 Hz), 3.07(1H， ddd, J =2.4，4.8,[1]陈海敏,严小军,林伟.a~葡萄糖苷酶抑制剂类药物的12.8Hz), 2.66(1H, dt, J=2.4， 12.8 Hz)，2.58研究进展[J].海洋科学, 2005, 29(10): 73- 76. .(1H, ddd, J=2.8, 6.4, 10.0Hz), 2.05(1H, m),2] PEARSON MS M, MATTIE A, M FARCEAS V, et al. Re-1.51(1H， ddt, J=4.8， 11.6, 12.8H); ESI-MS m/cent advances in the lotal synuhesis of piperidine azasugars[J].z: 170[M +Na]*, 148[M +H]*。数据与文献相Eur J Org Chem, 2005, 2005(11): 2159- 2191.符(4]。[3] 韩伟立，刘立,张晓琦,等.鲁桑叶化学成分研究[J].中国中药杂志，2007, 32: 695 - 698.2结果与讨论[4]周光雄，阮杰武，黄英燕，等.蚕沙中生物贼成分研究[J].中药材, 2007, 30(11); 1384- 1385.本合成路线(图1)中，3-氨基丙醇的氨基保护,5]欧阳臻.陈钧.桑叶的化学成分及其药理作用研究进媵方法成熟，反应产率高，无需纯化即可得到纯的目[J].江苏大学学报，2003, 24(6): 39-44.标化合物。化合物1通过Swem反应制备，反应过6] M SUCIYAMA, Z H0NC, P H LIANC, et al. D fuctose6-程要求在无水、干燥的环境中进行。化合物3的合phosphate aldolase catalyzed one-pot synlhesis of ininocyeltols成经由Aldol 反应来实现，反应的产率只有[J]. J Am Chem Soe, 2007, 129: 14811- 14817.40.1%;估计有许多产物残留于水相中无法萃取出[7] TAKAHAT H, BANBA Y, OUCHI H, et al. Asynmetrie syn-来，因为化合物3容易与金属离子螯合，不易被彻thesis of the four possible fagonine isuners[J]. J Ong Chen,底转化为共轭酸的形式，正在研究改进办法。由32003, 68: 3603 - 3607.还原胺化可获得化合物4，这是个定量反应，产率[8] DEMONC D E, WIIIAMS R M. An eficient asymetrie100.0%。利用TBAF脱除4的保护基TBS,条件温synthesis of(2S, 3S)- and (2R, 3R)-Blyroxyormithine[J].Tetrahedron Lelters, 2001, 42: 183- 185.和，反应产率83.1%;在此反应中，少量水的存9] MOONHR. KIMHO_ IFONC.I. s. Synthesis of2(, 3(-在可能会影响脱除效率。需要指出的是，化合物5中国煤化Ioucleosides as polen-很可能是几个立体异构体的混合物，其光学纯度及CN MH Gerhkin Trme, 20212 .绝对构型正在鉴定中。●77●