聚癸二酸酐-聚乙二醇共聚物的制备与性能研究

离子交换与吸附, 2008, 24(3): 246 ~ 253ION EXCHANGE AND ADSORPTION文章编号: 1001-5493(2008)03-0246-08聚癸二酸酐-聚乙二醇共聚物的制备与性能研究*涂春玲薛璇高钊王征*天津大学药物科学与技术学院，天津300072摘要:研究了高真空熔融缩聚法制备聚癸二酸酐_聚乙二醇(PSA-PEG)共聚物，采用红外光谱(FTIR)、凝胶渗透色谱(GPC)对制备出来的PSA-PEG共聚物进行了结构表征，并进行了共聚物性能的测定。将癸二酸预聚物与不同分子量的PEG共聚,研究了聚合物结构组成与性能之间的关系，并通过改进实验方法，得到分子量分布较窄的共聚物(PDI: 1.10), 使制备出的PSA-PEG 6000共聚物数均分子量M.由原来的7291增加到12281.关键词:聚癸二酸酐~聚乙二醇共聚物;生物可降解;表面溶蚀;熔融縮聚法中图分类号: 0631文献标识码: A1前言聚癸二酸酐是一类疏水性较强的生物可降解高分子材料，它具有很多优异性能，如良.好的生物相容性、表面溶蚀性、易加工性等"，但当聚癸二酸酐单独作为药物载体应用于药物缓控释领域时，它极强的疏水性却往往限制了它的应用。PEG是一种具有油水双亲性的聚醚，由于它具有生物相容性好、低毒、非免疫原性等特点，PEG已经得到了美国Foodand Drug Administration (FDA) 的认可，并且被中、美、英等国家的药典收载作为药用辅料。PEG作为药用辅料在传统剂型例如片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂、栓剂、滴丸剂等各种剂型中都有应用，从上个世纪90年代开始，PEG 在新型药物制剂中的应用研究越来越多，例如蛋白质药物的PEG修饰2、紫杉醇的PEG修饰技术可以及脂质体的PEG修饰[4等都已经进入了比较成熟的阶段。如果将PEG引入聚癸二酸酐的主链，制备成聚癸二酸酐-聚乙二醇共聚物,就能够达到改善聚癸二酸酐的强疏水性的目的。此类共聚物不仅保持了聚癸二酸酐原有的优异性能，而且PEG的引入增强了聚癸二酸酐的亲水性，使降解速率加快并且可以通过改变PEG的种类或比例来调节降解时间5。此外, PEG还能降低吞噬细胞的清除作用，延长药物在体内的循环时间，这对于药物的缓控释具有重要意义0。Jiang H. L.等I78)用高真空熔融缩聚法合成了PSA-PEG共聚物，他通过改变PEG的比例制得不同分子量的PEG-PSA共聚物并研究了其性能，并用此PSA-PEG共聚物作为脉冲释药中国煤化工收稿日期: 2007年 10月15日项目基金:天津市自然科学基金(05YFJMC11200); 国家自然科学.MYHCNMHG作者简介:王征(1966-), 女博土,副教授.Email: wangzheng2006@ tju.edu.cn第24卷第3期离子交换与吸附●247●系统的隔离层，成功地实现了蛋白质类药物的脉冲式释放。Gref R.等9)发现当PSA-PEG共聚物中PEG含量大约为5%时，用于静脉注射给药时能明显延长药物在体内的循环时间。FuJ.等1011"用高真空熔融缩聚法制备了PSA-PEG共聚物，并用此共聚物作为药物载体以粉雾剂剂型用于肺部给药，发现PEG的引入不仅降低了肺部巨噬细胞的清除率，而且还大大改善了制剂的粉雾化效率。目前聚癸二酸酐-聚乙二醇共聚物的研究在国外已经引起了科研工作者的关注，但国内关于这方面的报道却很少见。本文采用高真空熔融缩聚法制备了PSA-PEG共聚物。通过癸二酸(SA) 预聚物与PEG在高真空条件下熔融缩聚制备PSA-PEG共聚物，改变PEG的分子量，制备出一系列分子量不同的PSA-PEG共聚物。通过改进实验方法，制备出了分子量相对较高的PSA-PEG共聚物。2实验部分2.1原料与试剂癸二酸(AR,天津市大茂化学试剂厂)用无水乙醇重结晶3次，乙酸酐(AR, 天津市化学试剂- -厂)用分子筛精制，PEG (AR,天津市博迪化工有限公司)，甲苯(天津大学科威公司)、二氯甲烷(天津大学科威公司)、石油醚(天津大学科威公司)用氢化钙精制，其它未作说明的试剂不经过进一步 处理而直接使用。2.2癸二酸(SA)预聚物的制备SA预聚物采用SA在乙酸酐中加热回流的方法制备[12]。称取5g SA,加入到50mL乙酸酐中，氮气保护下加热至140C, 回流20min.反应结束后，旋转蒸发除去反应生成的小分子产物乙酸和未反应完的乙酸酐。旋蒸剩下的产物用甲苯重结晶，并用石油醚洗涤多次，减压过滤，产品在50"C下真空干燥。140PC 。iiH0-C- fCH)-C-0H + HzC-C-0 C CH3 N.保护HsC-C- 0+C-+CH2-C- -0FC-CH3 + Hgc-C-0HFig.1 Preparation of SA Pre-polymer2.3聚癸 二酸酐(PSA) 的制备中国煤化工PSA的制备采用高真空熔融缩聚法12]。取适量.MYHCNMHG的圆底烧瓶中，在搅拌下加热至180C,待固体粉末全部熔融后开始抽真空，保持真空度为4kpa反应●248●Ion Exchange and Adsorption2008年6月90min.反应产物用适量二氯甲烷溶解,用大量的石油醚(石油醚与二氯甲烷体积比为10:1)沉淀，减压过滤，得到的产品用石油醚浸泡数小时，再次减压过滤，产品在真空条件下干燥24h。高真空m HgC-CHy180C00m H3C-iofitCH)c-0)C- CH3+H2C-C-CH3Fig.2 Preparation of Poly(sebacic anhydride)2.4聚癸 二酸酐聚乙二醇(PSA-PEG) 共聚物的制备PSA-PEG共聚物采用高真空条件下SA预聚物与PEG熔融缩聚的方法来制备1)。SA预聚物与PEG的投料比为2:1,反应温度为175C，具体步骤同于2.3中PSA的制备。0hoft+CH2+C- C-CH3 +HO+CH2-CH2 0)H→mpCH2- -CH2- O)+C+CH2+C OyM175CFig. 3 Preparation of Poly(sebacic anhydride co ethylene glycol)固定SA预聚物与PEG的比例(2:1),改变PEG的分子量,制备出了PSA-PEG 2000、PSA-PEG 4000、PSA-PEG 6000、PSA-PEG 8000-系列共聚物。2.5二次缩 聚法制备PSA-PEG共聚物将已经制备出来的分子量相对较低的PSA经二氯甲烷溶解，石油醚沉淀提纯(3 次)后与PEG 6000在真空条件下二次熔融缩聚，用以制备分子量相对较高的PSA-PEG 6000共聚物。具体操作过程如下:称取适量PSA与PEG 6000置于带有支管的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加热至180"C, 待固体粉末全部熔融后开始抽真空，保持真空度为4kpa 反应90min。反应产物用适量二氯甲烷溶解，用大量的石油醚(石油醚与二氯甲烷体积比为10: 1)沉淀，得到的产品用石油醚浸泡数小时，再次减压过滤，产品在直空条件下干燥24h.中国煤化工2.6聚合物表征PYHCNMHGFT-IR分析:千燥的聚合物粉末用KBr压片，用BIO-RAD 3000型(美国)红外光谱第24卷第3期离子交换与吸附●249.仪测定。凝胶渗透色谱(GPC);采用GPC-MwA联用(BI-MwA/PEEK)，流动相为四氢呋喃，聚苯乙烯作为内标，在35'C下测定聚合物分子量及分子量分布。2.7聚合物性质测定熔程:聚合物的熔程通过YRT-3型熔点仪测定，升温速率为1.5C/min。降解性能:聚合物的降解采用失重法，将装有100mg预先制备好的聚合物膜的透析袋(截留分子量为14000)置于250mL pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液中，在37"C的恒温水浴振荡器中以100r/min 的速度振荡，每隔-段时间取出， 干燥，称重，以剩余比重率对降解时间作降解曲线。3结果与讨论3.1 FT-IR表征Fig.4中A、B、C分别为PEG 6000、PSA、PSA-PEG 6000共聚物的红外谱图。PSA的FT-IR谱图中处于1813cm'和1742cm:'处的两个强而尖锐的谱带分别为酐键中C=0的反对称伸缩振动和对称伸缩振动的吸收带。PSA-PEG6000共聚物的FT-IR谱图中在1811cm'1和1742cm'处的谱带为酐键中C=0的吸收带，位于961cm'和1101cm:' 处的谱带为共聚物中PEG的醚键(C-0)的对称伸缩振动和反对称收缩振动的吸收带。pM"Bn m61i742Amin rm照YOmy17424000300020001000Fig.4 FT-IR Spectrum of PolymersFig.5 FT-IR Spectrum of PSA-PEG 6000除了采用SA预聚物与PEG在高真空条件下熔中国煤化工3G共聚物之外，本文还采用已制备出来的PSA与PEG 6000在真:MYHCNMHG出PSA-PEG6000共聚物。Fig. 5中A、B分别为两种不同方法制备的PSA-PEG 6000共聚物的红外谱Ion Exchange and Adsorption2008年6月图，两种产物的FTIR谱图几乎完全相同。3.2聚合物分子量及 分子量分布PSA、PSA-PEG共聚物的分子量以及分子量分布(PDI) 如表1所示。由表1可以看出，虽然聚合物的分子量并不是很高，但PDI值较小，说明分子量分布比较均匀，可能是因为此反应副产物较少，而且反应得到的小分子产物在高真空条件下比较容易除去的缘故。为了进一步提高共聚物分子量，我们采取将聚合得到的聚酸酐提纯后再与PEG进行二次共聚，结果发现，所制备的共聚物的分子量确实有了较大的提高，如: PSA-PEG 6000的Mn由原来的7291增加到12281.Table 1 Molecular Weights and PDI of PSA and PSA-CO-PEGSampleMnMwPDIPSA179818701.04PSA-PEG 2000345936271.05PSA-PEG 4000727878181.07PSA-PEG 6000729186041.18PSA-PEG 80001199212477PSA-PEG 6000*1228137131.12PSA-PEG 6000* was synthesized by PSA oligomer and PEG 6000 copolymerization3.3 PSA、 PSA-PEG 共聚物熔程的测定作为药物载体，有必要测定共聚物熔程，从而更好地进行载药和释药。通过聚合物的熔程测定可以粗略进行聚合物鉴定。表2显示了不同聚合物的熔程结果,所测定的PSA熔程与文献报道值基本上-致,在82"C~84'C之间。而PSA-PEG共聚物的熔程却有一定程度的降低，这是由于PEG熔点较低所致。通过FT-IR、GPC以及熔程的测定结果可以证明本文成功的制备了- -系列PSA-PEG共聚物。Table 2 Melting Points of Synthesized PolymersMeling points (C)82.4-84.6PSA- -PEG 200079.0-81.8PSA- PEG 400081.5-84.2PSA- -PEG 600081.6~84.4PSA- -PEG 800081 8~844中国煤化工3.4 PSA、 PSA-PEG 共聚物的溶解度的测定TYHCNMHG本文测定了PSA以及PSA-PEG共聚物在不同溶剂中的溶解性能，并进行了比较，发第24卷第3期离子交换与吸附●251●现PEG的引入使得PSA在水、乙醇、四氢呋喃中的溶解度都有所增加。如表3所示。Table 3 Solubility of PSA and PSA-cO-PEGSolubility (mg/mL)SampleMnH2OC2HsOHCHClTHFPSA17980.0300.342061.60PSA-PEG 200034590.0711.2025044.6PSA-PEG 400072780.0781.402268.60PSA-PEG 600072910.08621012.0PSA-PEG 8000119920.0771.306.50PSA-PEG 6000*122810.0370.309.808.70PSA-PEG 6000* was synthesized by polymerization of PSA oligomer and PEG 6000溶解度测定的结果说明了PEG的引入，可有效地增加共聚物在极性溶剂中的溶解度。在水中的溶解度可以提高近2倍，但溶解度却随着共聚物分子量的增加而减小，如:PSA-PEG 6000的M.为7291时，溶解度为0.086mg/mL,而Mn为12281 时，溶解度为0.037mg/mL。这主要是由于PSA聚合度增加了，从而导致了共聚物疏水性增强，降低了在水中的溶解度。3.5 PSA、PSA-PEG共聚物降解速率的测定100 |●PSAPSA、PSA-PEG共聚物的降解速率通过失重. PSA-PEG6000法在37'C的PBS中测定，如图6所示。由图680▲PSA-PEG2000可以看出，PSA降解速率比较缓慢，而PEG的.王60引入则加快了它的降解。特别是刚开始降解的阶40段，PSA-PEG 6000与PSA-PEG 2000降解速率20要远远大于PSA的降解速率，而随着时间的延0长，三者的降解速率趋于平衡。分析原因如下:5070PSA的降解只有酐键的降解，而PSA-PEG共聚t(I)物的降解则既有酐键的降解又有酯键的降解。在Fig.6 Degradation Rate of PSA and降解初期，PEG的亲水性使PSA-PEG共聚物中PSA-CO-PEG的酐键能更好的与水接触,因此共聚物中的酐键比PSA中的酐键降解得快。但由于酯键降解速率比酐键要慢得多，因此随着降解的进行，酯键缓慢的降解速率则抵消了PEG的亲水性加快降解速率的作用，使PSA、PSA-PEG6000、PSA-PEG 2000 三者的降解速率趋于平衡。州“中国煤化工肇解曲线接近线性，呈现较为平稳的降解性能，这主要与它的溶JY8cNMH2能从表面一层一层(layer by layer)侵入，从而导致降解产生。而PSA-PEG共聚物则由于PEG的亲水●252●Ion Exchange and Adsorption2008年6月性，使水分子很容易进入共聚物内部而导致最初降解速度较快。3.6 PSA-PEG 共聚物包载水难溶性药物时可能形成的胶束结构预测通过高真空熔融缩聚法所制备的PSA-PEG共聚物有4种结构，它们分别是PSA-PEG二嵌段共聚物、PSA-PEG-PSA三嵌段共聚物、PEG-PSA-PEG三嵌段共聚物以及PEG-PSA无规共聚物。当采用前3种共聚物作为难溶性药物的载体时，可能会形成3种不同的胶束结构，如图7所示。PSA-PEG二嵌段共聚物形成胶束的原理类似于表面活性剂形成胶束(micelles)的原理。在水溶液中，PSA与疏水性药物通过疏水相互作用凝聚成内核，而亲水性的PEG则分布在胶束表面朝向水相。对于PSA-PEG-PSA或者PEG-PSA-PEG三嵌段共聚物则如图b、c所示。PSA链段由于疏水相互作用将难溶药物包裹形成疏水内核，而亲水链段PEG则分布在表面朝向水相。此类可生物降解共聚物载体有望提高难溶药物的溶解性及控制释放作用。PSA-PEG共聚物对水难溶性药物的载药及释药机制的研究正在进行中。❽Fig. 7 Proposed Micelles Structure Formed by PSA-cO-PEG and Drug Loading Solid CirclesDenote Hydrophilic PEG, Lines Denote Hydrophobic PSA, Solid CirclesDenote Pooly Water-soluble Drugs: (由) micelles structure formed by PSA-PEG block copolymer, (b) micelles structureformed by PEG-PSA _PEG tri-block polymer; (C) micelles structure formed by PSA-PEG-PSA tri-block polymer4结论本文采用高真空熔融缩聚法制备了PSA、PSA-PEG共聚物，并通过改变PEG的分子量，制备出了一系列性质不同的PSA-PEG共聚物。通过对文献中实验方法的改进，采用PSA与PEG 6000在真空条件下二次熔融缩聚的方法,制备出了分子量相对较高的共聚物。IR证实了PSA中酐键的存在和PSA-PEG共聚物中酐键和醚键的存在.GPC测定结果表明，通过改进的方法可以制备较高分子量的共聚物(M。 为12281), 而且所制备的共聚物具有分布窄的特点(PDI 平均值为1.10)。 共聚物的熔程波中国煤化工明聚合物具有较规整的结构和纯度。共聚物在不同溶剂中溶解性MYHCNMHG聚物在水中、乙醇中、四氢呋喃中的溶解度都要比单纯PSA大。通过失重法测定了PSA、PSA-PEG 6000第24卷第3期离子交换与吸附●253●和PSA-PEG 2000的降解性能，实验证明，PEG的引入大大加快了PSA的降解速率。参考文献[1] Kumar N., Langer R. 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Biomaterials [], 2003, 24(1): 47~54.PREPERATION AND CHARACTERIZATION OFPOLY(SEBACIC ANHYDRIDE-CO-ETHYLENE GLYCOL)TU Chunling XUE Xuan GAO Zhao WANG ZhengSchool of Pharmnaceutical Science and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, ChinaAbstract: The method of synthesizing poly(sebacic anhydride-co-ethylene glycol) copolymersvia melt-polycondensation under high vacuum was investigated. The copolymers were thencharacterized by IR and GPC, and their properties were determined. In addition, Differentcopolymers were synthesized by varying the molecular weight of the PEG The properties of thecopolymers, including their molecular weight, polydispersity index, melting point, anddegradation ability were investigated. The molecular weight of the copolymers was increased byimproving the previous method via polycondensation of PSA oligomer and PEG 6000.Key words: Poly(sebacic anhydride-co ethylene glyco1); Biodeeradable: Surface erosion;中国煤化工Melt-polycondensation.MHCNMHG