一种合成端羧基聚乙二醇单甲醚的新方法

2006 年第14卷合成化学Vol. 14 ,2006第4期,405 ~407Chinese Journal of Synthetic ChemistryNo.4 ,405 ~407●研究简报.--种合成端羧基聚乙二醇单甲醚的新方法孙建平' ,王孝杰, 李效东' ,刘克良’( 1.国防科技大学航天与材料工程学院湖南长沙410073 ;2.军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 )摘要:以聚乙二醇单甲醚和丙烯腈为原料在水相中合成了-端为羧基的聚乙二醇单甲醚其结构经'H NMR和IR确证。讨论了反应时间、反应温度、溶剂和惰性气氛对反应的影响。关.键词:端羧基聚乙二醇单甲醚;聚乙二醇;合成中图分类号:0632 .文献标识码:A文章编号: 1005-1511( 2006 )04-0405-03A Novel Method for the Synthesisof Carboxyl-monomethoxypoly( Ethylene glycol )SUN Jian-ping'，WANG Xiao-jie' ，LI Xiao-dong，LIU Ke-liang2( 1. Collge of Aerospace and Material Engineering , National University of Defence Technology , Changsha 410073 , China ;2. Institute of Pharmacology & Toxicology , Academy of Military Medical Science , Beijing 100850 , China )Abstract : Carboxyl-monomethoxypoly( ethylene glycol X CmPEG ) was prepared from mPEG and ac-rylonitrile in water and the structure was characterized by 'H NMR and IR. The influences of reactionconditions such as reaction time , temperature , solvent and inert atmosphere to the reaction result werediscussed.Keywords : carboxyl-mPEG ; polyethylene glycol ; synthesis近年来在生物医用高分子领域的研究中药性很小,作为修饰用的mPEG必须对其羟基予以物修饰及药物载体是最热[门]的研究课题之一。聚活化。mPEG 端羟基的活化,国内外许多工作者乙二醇(PEG)作为药物载体具有许多独特的优都做了一系列研究。其中,一个重要的方法是将:点，如两亲性、生物相容性、无免疫原性、无毒副性mPEG羧基化。何明磊等6]利用二氧化锰氧化法等1~5]。因此研究PEG及其衍生物在药物修饰制备了羧基化的mPEG(CmPEG),但是氧化法制方面的行为规律在理论上和实践中都具有重要备CmPEG很容易引起mPEG的断链。国外研价值。究者*]采用与丁二酸酐的反应引入一个羧基,但PEG含两个活性端基,用于化学修饰时容易反应所得产物因为含有酯键而使载药体系在人体引起不期望的交联因而目前在PEG的药物修饰中的半衰期降低_本文采用丙烯腈与mPEG在水研究中大多使用的是只具有一个活性端基的聚中国煤化工后水解得到CmPEG乙二醇单甲醚( mPEG )。然而mPEG的端羟基活(SYHCNMHGMR和IR表征。并对收稿日期:2005-07-01作者简介:孙建平( 1982- )男汉族安徽太湖人硕士主要从事功能高分子的研究。E-mail : sumjp82@ 126. com通讯联系人:李效东男博士生导师主要从事特种陶瓷纤维以及高分子化学方面的研究。一406一合成化学Vol. 14 ,2006不同反应条件做了对比实验。该法目前尚未见相图2。从图1可见,3.37和3.64处为mPEG链段关文献报道。上的氢位移b c峰)2.13为与羧基相邻的亚甲基上的氢位移( a峰)。从图2可见,1727 cm-'处KOH ,H20mPEC+ /cNmPEG-/ CN出现了羧基的特征峰1106 cm-'处出现了C-0-C的伸缩振动峰,说明在mPEG的链段中引入了羧1. H* ,H20;2. OH- ,H2OmPEG- CO2H基。分析数据证实产物为一端是羧基的聚乙二醇3. H+CmPEG单甲醚( CmPEG )。Scheme 13.641实验部分1.1 仪器与试剂Varian INOVA-300型核磁共振仪( CDCl,为CH0<^ VO)CHCHCOOH溶剂,TMS为内标) ;Nicolet AVATAR-360型红外光谱仪( KBr压片液体涂膜二氯甲烷为溶剂)。3.3mPEG , Mn =750 , ACROS丙烯腈二氯甲烷7.27a 2.13等为常规分析纯。12.5 10.01.2 转化率的测定.配置10 mmol. L-I 含95%乙醇的KOH标准图1CmPEG的'H NMR谱图液浓度用已知浓度的盐酸标准液标定(盐酸的Figure 11 H NMR spectrum of CmPEG浓度用分析纯的Na2CO3标定) ,用百里酚兰与甲2.2反应溶剂对反应的影响酚红的混合试剂作为指示剂滴定。用酸碱滴定法在mPEG与丙烯腈的反应中，我们使用了水测试mPEG端羟基到端羧基的转化率。体系和四氢呋喃体系。水体系合成见1.3 ;四氢呋喃体系是将3.8gmPEG溶于50mL四氢呋喃,1.3 CmPEG的合成将mPEG3.8 g溶于30 mL H20 ,加入适量另外加入适量40%KOH溶液在冰水浴下滴加过40%KOH溶液搅拌30min。冰水浴冷却至0C量的丙烯腈反应1 d。在第-步酸性水解后加碱左右缓慢滴加10 mL丙烯腈。滴毕冰水浴下继中和时出现大量红褐色沉淀沉淀晾干后较脆经续搅拌反应24h。加入20%NaCl溶液40mL,调分析为聚丙烯腈。丙烯腈的聚合应属于自由基聚节pH=7用二氯甲烷萃取无水硫酸钠干燥。蒸合,即使温度较低在合适的溶剂中聚合也可以快除溶剂残余物溶于5 mol. L-'HCl 于25 C搅拌速发生而丙烯腈在水中的溶解度较小水对于丙反应24 h后加入NaOH中和,调节pH至略呈碱烯腈来说是聚合反应的不良溶剂。因而在水体性。用二氯甲烷萃取无水硫酸钠干燥蒸除溶系中得到的是CmPEG ,而在四氢呋喃中,丙烯腈剂残余物溶于8% NaOH水溶液100 mL ,于25则几乎是完全聚合并未与mPEG发生加成反应。C搅拌反应24 h。用浓盐酸中和,调节pH =7。2.3反应时间 温度惰性气氛对反应的影响用二氯甲烷萃取无水硫酸钠干燥旋转蒸发除去mPEG与丙烯腈的反应我们分别采用了不同溶剂真空干燥得无色透明油状液体CmPEG产的各件进行守险守险结里见表1相应的IR图率71% , 转化率90%。中国煤化工IYHCNMHG降低反应温度延长2结果与讨论反山利取心1工到羧基的转化。这是因为温度升高使丙烯睛部分发生聚合在后面的水2.1结构分析解过程中有明显沉淀生成。反应时间太短羟基CmPEG的H NMR和IR谱图分别见图1和的转化率不高，这可以从羧基峰的大小看出。另第4期孙建平等一种合成端羧基聚乙二醇单甲醚的新方法-407-外对比实验结果表明,有无惰性气氛保护对反应3结论结果影响不大。惰性气氛保护主要是为了防止丙烯腈发生双键的氧化断裂产生自由基从而引发丙烯睛与聚乙二醇单甲醚在水相碱性环境下丙烯腈的本体聚合但是结果表明影响双键断裂低温反应再经过水解制得了一端 为羧基的聚乙的主要因素是反应温度,而反应气氛的影响很小。二醇单甲醚。CmPEG 具有很好的稳定性反应过程中不引起链的断裂产率高。因为反应是在水表1不同条件下合成CmPEG的实验结果相中进行,因而反应成本低操作简单方便后处Table 1Experimental results理容易所得产物纯净且产率较高是-种经济of synthesis of CmPEG in different conditions实用的合成端羧基mPEG的新方法。序号反应条件实验结果参考文献N2保护冰水浴下反应4 h转化率较低N2保护冰水浴下反应1 h,转化率低[1 ] Bailey JF E , KoleskeJ V. Poly( ethylene oxide I M ]2升温至20 C再反应3 h且副产物较多Academic Press : New York 1976.[2 ] Samuel Zalipsky. Chemistry of polyethylene glycol con-N2保护,转化率较高,jugates with biologically active molecule[ J ] Advanced冰水浴下反应24 h无明显副产物Drug Delivery Reviews ,1995 16 157 - 182.[3] Mutter M , Bayer E. The liquid-phase method for pep-4tide synthesis. The peptides( E. Gross ,andJ. Meien-hofer , Eds. X M ] Academie Press :New York ,1979 :285 - 332.[ 4] Dreborg S ,Akerblom E B. Immunotherapy with mono-methoxypolyethylene glycol modified allergens[ J ]Drug Carrier Syst ,1990 f 315 - 365.[5] Yamaoka T ,Tabata Y , Ikada Y. Distribution and tis-sue uptake of poly( ethylene glycol ) with diferent mo-lecular weights after intravenous administration in miceMW[ J ]J Pharm Sei ,1994 83 601 - 606.[6]何明磊苏志国.合成分枝型聚乙二醇的简便新方1105.94法J].高等学校化学学报2003 24 1495 - 1498.20001800160014001200000[7] 熊成东王亚辉.聚乙二醇衍生物的合成研究进展v/cm[J]高分子通报2000 1 39 -45.图2不同反应条件下CmPEG的IR谱图.[8] SamuelZalipsky. Functionalized poly( ethylene gly-Figure 2IR spectra of CmPEGcol ) for preparation of biologically relevant conjugatesin differental reaction conditions[ J ] Bioconjugafe Chem ,1995 6150- 165.中国煤化工MYHCNMHG